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Latin American Journal of Biotechnology and Life Sciences
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2020.05.04.9
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INVESTIGATION / RESEARCH
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Exploración de la actividad antibacteriana de Metformina frente a Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa
Exploration of the antibacterial activity of Metformin against Escherichia coli, Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa

Pool Marcos-Carbajal1,2, Christian Allca-Muñoz2,4, Ángel Urbano-Niño2, Alberto Salazar-Granara2,3
Available from: http://dx.doi.org/10.21931/RB/2020.05.04.9 (registering DOI)
RESUMEN

El objetivo del estudio es determinar la actividad antibacteriana de Metformina frente a Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Se evaluó la actividad antibacteriana mediante la técnica de Kirby Bauer. Se utilizó cepas de Escherichia coli (ATCC 25922), Staphylococcus aureus (ATCC 25923) y Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), las cuales se expusieron a Metformina en concentraciones de 250 mg y 500 mg, Ciprofloxacino (CIP) 5 µg, Imipenem (IPM) 10 µg, y Cefoxitin (FOX) 30 µg. Frente a Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa se presentó un halo de inhibición de 6 mm. para Metformina 250 mg, 6 mm. para Metformina 500 mg, y un halo de inhibición >25 mm. con el uso de Ciprofloxacino 5 µg, Cefoxitin 30 µg, e Imipenem 10 µg respectivamente. En conclusion, In vitro Metformina a dosis de 250 y 500 mg, no presentó efecto antibacteriano frente a Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
Palabras clave: Antibacterianos, Metformina, prueba de sensibilidad microbiana
 
ABSTRACT

The aim of this study was to determine the antibacterial activity of Metformin against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa. Antibacterial activity was evaluated using the Kirby Bauer technique. Strains of Escherichia coli (ATCC 25922), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), and Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) were used, which were exposed to Metformin at a concentration of 250 mg and 500 mg, Ciprofloxacin (CIP) 5 µg, Imipenem (IPM) 10 µg, and Cefoxitin (FOX) 30 µg. Regarding Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa, an inhibition halo of 6 mm was presented for Metformin 250 mg, 6 mm. for Metformin 500 mg, and an inhibition halo> 25 mm. with the use of Ciprofloxacin 5 µg, Cefoxitin 30 µg, and Imipenem 10 µg respectively. In conclusion, in vitro, Metformin at doses of 250 and 500 mg had no antibacterial effect against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa.
Keywords: antibacterial, metformin, microbial sensitivity test
 
INTRODUCCIÓN
 
Uno de los grandes descubrimientos del siglo XIX fue la terapia antibacteriana descubierta por Alexander Fleming en el año 19281. Así es como se iniciaría su uso en la clínica para diferentes intervenciones importantes para evitar enfermedades infecciosas. Sin embargo, aún en el siglo XXI muchas de estas enfermedades infecciosas siguen siendo causa de muerte en el mundo2. Para el 2016 se identificó que las enfermedades infecciosas respiratorias encabezan la lista como la enfermedad transmisible con mayor letalidad en el mundo, seguida por enfermedades diarreicas3.
En el campo de los antibióticos, con la aparición de la resistencia a la actualidad, este representa un problema clínico considerable, debido a que las bacterias desarrollan la capacidad para sobrevivir en concentraciones de antibiótico que inhiben/matan a otras de la misma especie4. Capacidades como la resistencia a β-lactámicos en las bacterias Gram-negativos por la producción de β-lactamasas, y Gram-positivos desarrollaron resistencia por medio de modificaciones al sitio de acción de Proteínas Fijadoras de Penicilina (PBP)5.
Hoy en día una gran mayoría de cepas de Staphylococcus aureus han desarrollado resistencia a la Meticilina, en España cerca del 25% de los aislamientos de hemocultivos presentan resistencia. Asimismo, Pseudomonas aeruginosa ha adquirido resistencia a una amplia gama de antibióticos como Piperacilina, Tazobactam, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, entre otros6.
Para el año 2017 patógenos como Enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa fueron clasificadas en el nivel de prioridad crítico para la búsqueda de nuevas drogas antibacterianas, al igual con Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter, Salmonella y Neisseria gonorrhoeae con un nivel de prioridad alto7.
Todo esto resulta un grave problema, debido a que las industrias farmacéuticas poco a poco van dejando los proyectos propuestos como el desarrollo de nuevos fármacos contra bacterias resistentes o le dedican una escasa cantidad de recursos a la investigación de nuevos antibióticos. Esto se debe a que existe una baja rentabilidad de estos fármacos en comparación con otros fármacos que atacan enfermedades de mayor índice mundial como la diabetes8.
Actualmente, solo 5 laboratorios se dedican al estudio de nuevos fármacos antibacterianos9. En 1998 había en el mercado mundial de 20 nuevos antibióticos y en el 2011 había únicamente 4, es decir una disminución de un 75% en la disponibilidad de nuevos antibióticos10. Sin embargo, la resistencia a cada antibiótico utilizado en la práctica clínica se ha incrementado, con independencia de la clase química molecular de la droga11.
Una estrategia para la búsqueda de nuevos antibióticos, es buscar el efecto pleiotrópico de drogas conocidas y en actual uso clínico terapéutico. Es el caso de la Metformina, un medicamento común utilizado en primera línea en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo II. Resulta interesante el antecedente de un estudio de medicina traslacional que prueba cómo la Metformina actúa inhibiendo un factor de resistencia de Mycobacterium tuberculosis, proponiéndose un potencial efecto contra este patógeno12,13.
El propósito del presente trabajo fue investigar la actividad antibacteriana de la Metformina sobre cepas ATCC de Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
 
MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño y población de estudio
Estudio es de tipo experimental in vitro. El Estándar de clorhidrato de Metformina (material de referencia certificado) fue adquirido por la empresa Sigma-Aldrich con certificado de análisis (Producto número: PHR 1084) y proporcionado por el Centro de Investigación en Medicina Tradicional y Farmacología). La parte microbiología fue realizada en los Laboratorios de Investigación en Biología Molecular de la Escuela Profesional de Medicina Humana de la Universidad Peruana Unión. Se utilizaron cepas bacterianas ATCC (American Type Culture Collection, Microbiologics, St. Cloud, Minnesota USA) Escherichia coli 25922, Staphylococcus aureus 25923 y Pseudomonas aeruginosa 27853. Se utilizó los siguientes discos de antibióticos (Bioanalyse, İvedik Osb/Yenimahalle, Turquía), Ciprofloxacino (CIP) 5 µg, Imipenem (IPM) 10 µg y Cefoxitin (FOX) 30 µg.

Resuspensión del Estándar de Metformina
Se pesó con precisión 12.5 mg y 25 mg de Metformina (fármaco crudo) y se disolvieron en 0,5 ml de metanol para obtener la concentración de 250 μg / 10 μl y 500 μg / 10 μl.

Fase microbiológica
Se verificó la viabilidad de cada uno de los microorganismos a ensayar, para la preparación del inóculo se partió de un cultivo de 18 a 24 h en ATS (Agar Tripticasa Soya) para bacterias a 37°C.  A partir de estos cultivos en crecimiento activo, se tocan tres a cinco colonias y se resuspenden en 5 mL de solución salina estéril (NaCl 0,85%). El resultado de la suspensión se homogeneizó durante 15 segundos y su turbidez se ajustó a 0,5 de la escala Mc Farland (1.5 x 108 ufc/ml). La técnica está basada en el método originalmente descrito por Bauer et al.14. Se procedió a impregnar cada papel-disco estéril de 6 mm de diámetro (papel filtro Whatman #4) con 10 μL de cada concentración de 250 μg y 500 μg de Metformina. El estándar de Metformina y se dejó secar el papel-disco para permitir su evaporación.
Se sembraron en placas de Petri con Agar Müeller-Hinton (AMH) sobre la superficie de las cepas de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 y Escherichia coli ATCC 25922 respectivamente. Se hisoparon uniformemente y se incubaron en una estufa a 37 °C de temperatura durante 24 horas. Además, se colocó como control negativo un disco de papel Whatman #4 con 10 µL de agua destilada y como control positivo se usó imipenem en concentración de 10 mcg, cefoxitina en concentración de 10 mcg y ciprofloxacino en concentración de 5 mcg12.
Al final del período, las zonas de inhibición formadas se midieron en milímetros usando el vernier. Las zonas de inhibición de menos de 12 mm de diámetro no se consideraron para el análisis de la actividad antibacteriana. Para cada concentración, se realizaron 6 réplicas.

Análisis estadísticos
Se presenta los resultados mediante gráficos de barras, expresados mediante valores absolutos. Se empleó como soporte informático el programa Microsoft Excel Versión 2010.

RESULTADOS
 
En este estudio se utilizó como parámetro de medición el diámetro de la zona de inhibición (mm) para evaluar la propiedad antimicrobiana del medicamento Metformina. La dilución del estándar de Metformina fue enfrentada contra Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. La zona de inhibición fue de 6 mm (resistente) para todas cepas bacterianas y para el control negativo. También se utilizaron controles positivos que produjeron un halo de inhibición de > 25 mm (sensible) para cada ensayo con 6 repeticiones de cada uno de ellos (Ver Figuras 1, 2, 3). El fármaco Metformina no mostró actividad antimicrobiana a 250 ug/ µL y 500 ug/ µL.
 
 

 
Figura 1. Actividad antibacteriana obtenida de estándar de Metformina frente a cepa de Escherichia coli ATCC25922
 
 

Figura 2. Actividad antibacteriana obtenida de estándar de Metformina frente a cepa de Staphylococcus aureus ATCC25923
 
 
 
Figura 3. Actividad antibacteriana obtenida de estándar de Metformina frente a cepa de Pseudomona aeruginosa ATCC27853
 
DISCUSIÓN
 
Entre los principales patógenos que destaca la OMS para la investigación de nuevos antibióticos para combatir esta enfermedad, están la Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y enterobacterias multidrogoresistentes7. Hoy en día existen laboratorios aun investigando nuevos antibióticos, pero solo dos de estos presentan una actividad frente a bacterias Gramnegativas multirresistentes y otras se encuentran aún en la fase clínica uno, categorizada como “posible agente activo”15. Después de la aparición de estos patógenos resistentes a múltiples drogas, la investigación de nuevas alternativas de antibioticoterapia ha llevado al reconocimiento del potencial de drogas antibacterianas conocidas como por ejemplo para el tratamiento de pacientes con diabetes que es la Metformina12,16.
Es así como surge evidencia científica que logra demostrar que la Metformina podría presentar un efecto sobre el desarrollo de una mejoría en la inmunidad innata17. Diferentes tipos de bacterias afectan las vías respiratorias, sin embargo, el uso de Metformina logró disminuir la hiperglucemia inducida por Pseudomonas aeruginosa18. Aumentando la resistencia eléctrica transepitelial, es otro mecanismo como la Metformina logra disminuir la hiperglucemia inducida por Staphylococcus aureus, ya que esta como principal función tiende a disminuir la resistencia eléctrica transepitelial para lograr el eflujo de glucosa paracelular19.
Por otra parte, diferentes estudios demostraron que el uso de Metformina en dosis de 250 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg reveló tener un efecto contra las diferentes cepas de Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans y Aspergillus niger20-22 (Tabla 1).
 
Tabla 1: Actividad antibacteriana de Metformina frente a diferentes patógenos
 
Estudios adicionales han demostrado también lograr una inhibición del crecimiento bacteriano induciendo la inactivación de receptores como LasR y rhlR que desencadenan a la producción de piocianina, hemolisina, proteasas y elastasas que confieren a la Pseudomonas aeruginosa su capacidad de motilidad y resistencia frente al estrés oxidativo23. Incluso el uso de nanotubos de carbono en adición con metformina logró presentar una actividad inhibitoria frente a Escherichia coli24.
Sin embargo, los resultados del presente estudio demostraron que el estándar de Metformina en concentraciones de 250 mg y 500 mg no mostró una actividad antibacteriana contra las cepas de Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 y por lo tanto no tendría acción inhibitoria contra diferentes organismos que se sabe que son resistentes a múltiples fármacos.
Los estudios citados arriba no describen el uso de cepas ATCC (solo se mencionan nombre de especies bacterianas y fúngicas) en sus procedimientos de trabajo. Es posible que los resultados obtenidos en nuestro estudio difieren con tales publicaciones por el uso de cepas no catalogadas como cepas ATCC.
Estos hallazgos son importantes, porque categóricamente se descarta el efecto bactericida de la Metformina, y aunque los antecedentes son favorables para un potencial efecto antibacteriano, ante la evidencia, puede ser más sensato el dilucidar su uso como un fármaco coadyuvante con la terapia antibiótica. Los efectos pleiotrópicos de Metformina al modular la inmunidad (estimulación)25,26, y la actividad antiinflamatoria25,27, ambos mecanismos (inmunosupresión e inflamación) son fisiopatológicamente favorables para la progresión de la patogenicidad de las bacterias como, Trichinella spiralis28, Caenorhabditis elegans29,30, hepatitis B virus31, hepatitis C virus32,33, M. tuberculosis13,34. Por ello una gran iniciativa es contribuir aún más en la investigación de drogas de segundo uso o la elaboración de nuevos fármacos que puedan tener la capacidad de inhibir o destruir las bacterias que cuentan con una mayor tasa de resistencia y lograr reducir la letalidad a nivel mundial.
 
LIMITACIONES
 
Entre las limitaciones del estudio está solo la exposición a las 3 bacterias ATCC ensayadas, no incluyendo a otras bacterias y hongos no ATCC, siendo este estudio como base para investigaciones posteriores que utilicen cepas bacterianas resistentes hospitalarias. También el tipo de procedimiento no detallado usado por diversos autores para obtener el estándar de metformina.
 
CONCLUSIONES
 
En la presente investigación, se demuestra que Metformina en concentraciones de 250 mg y 500 mg no presentó efecto bactericida frente a Escherichia coli (ATCC 25922), Staphylococcus aureus (ATCC 25923) y Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853).
 
AGRADECIMIENTOS
 
Los autores agradecen al Centro de Investigación en Medicina Tradicional y Farmacología (CIMTFAR) de la Facultad de M[h1] edicina Humana Universidad San Martin de Porres (USMP) por proporcionar el estándar de Metformina. Al Laboratorio de Investigación en Biología Molecular (LIBM) de la Escuela Profesional de Medicina Humana la Universidad Peruana Unión (UPeU) por permitir la parte experimental con la metodología de Kirby Bauer con las cepas bacterianas ATCC. A las autoridades de ambas instituciones Dr. Frank Lizaraso Caparó y Dr. Roger Albornoz Esteban por el apoyo y licencias para el desarrollo de la investigación.
 
CONTRIBUCIONES DE AUTORÍA
 
P. Marcos, A. Salazar han participado en la concepción y diseño del artículo. Los procedimientos y resultados fueron realizados por P. Marcos y A. Urbano. Los análisis y discusiones fueron realizados por P. Marcos, Allca C., A. Salazar. La redacción del artículo estuvo a P. Marcos, A. Salazar. La revisión crítica la realizó A. Salazar. La versión final estuvo a cargo de P. Marcos, A. Salazar.
 
FUENTES DE FINANCIAMIENTO
Facultad de Medicina Humana de la Universidad San Martin de Porres (USMP) / Escuela Profesional de Medicina Humana de la Universidad Peruana Unión (UPeU).

CONFLICTO DE INTERÉS. Los autores declaran no tener conflicto de interés.
 
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Recibido: 10 agosto 2020
Aprobado: 20 septiembre 2020
 
 
Pool Marcos-Carbajal1,2, Christian Allca-Muñoz2,4, Ángel Urbano-Niño2, Alberto Salazar-Granara2,3
1. Universidad Peruana Unión, Escuela Profesional de Medicina      Humana, Laboratorio de
Investigación en Biología Molecular
2. Universidad      San Martin de Porres, Facultad de Medicina Humana, Centro de Investigación      de Medicina Tradicional y Farmacología

3. Sociedad      Peruana de Farmacología y Terapéutica Experimental - SOPFARTEX
4. Sociedad      Científica de Estudiantes de Medicina de la Universidad de San Martín de      Porres. Lima, Perú
ORCID:
Pool Marcos Carbajal: https://orcid.org/0000-0002-7741-0337
Alberto Salazar Granara: https://orcid.org/0000-0003-1996-3176
Christian Allca Muñoz: https://orcid.org/0000-0001-7381-5823
Ángel Urbano Niño: https://orcid.org/0000-0002-8722-3703
Autor de Correspondencia
Nombre: Pool Marcos Carbajal
Correo: poolmarcos@upeu.edu.pe, pmarcosc@usmp.pe
Dirección:  Carretera Central Km 19.5 Ñaña, Chosica
Teléfono: (01) 993328351
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