Bionatura
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Latin American Journal of Biotechnology and Life Sciences
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2022.07.01.4
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Efectos del material particulado sobre las células endoteliales, epiteliales y del sistema inmune
Effects of particulate matter on endothelial, epithelial and immune system cells
         Danna V. Cano-Granda1,2, Mariana Ramírez-Ramírez1,2, Diana M. Gómez2, and Juan C. Hernandez2*
    1   Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia
2   Infettare, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia. Medellín, Colombia.
*  Correspondence: juankhernandez@gmail.com (JCH)
Available from: http://dx.doi.org/10.21931/RB/2022.07.01.4
ABSTRACT

Particulate Matter (PM) is an air pollutant that is classified according to its aerodynamic diameter into particles with a diameter of less than 10 µm (PM10), a diameter of less than 2.5 µm (PM2.5), and particles ultra-fine with a diameter less than 0.1 µm (PM0.1). PM10 is housed in the respiratory system, while PM2.5 and 0.1 can pass into the circulation to generate systemic alterations. Although several diseases associated with PM exposure, such as respiratory, cardiovascular, and central nervous system, have been documented to cause 4.2 million premature deaths per year worldwide. Few reviews address cellular  and molecular mechanisms in the epithelial and endothelial cells of the tissues exposed to PM, which can cause these diseases, this being the objective of the present review. For this, a search was carried out in the NCBI and Google Scholar databases focused on scientific publications that addressed the expression of pro-inflammatory molecules, adhesion molecules, and oxidative radicals, among others, and their relationship with the effects caused by the PM. The main findings include the increase in pro-inflammatory cytokines and dysfunction in the components of the immune response; the formation of reactive oxygen species; changes in epithelial and endothelial function, evidenced by altered expression of adhesion molecules; and the increase in molecules involved in coagulation. Complementary studies are required to understand the molecular effects of harmful health effects and the future approach to strategies to mitigate this response.  
Keywords. Air pollution; particulate matter; inflammation; endothelium; epithelium; oxidative stress; mutagenicity.
 

RESUMEN

El material particulado (PM, del inglés Particulate Matter) es un contaminante del aire que se clasifica según su diámetro aerodinámico en partículas con diámetro menor a 10 µm (PM10), diámetro menor a 2,5 µm (PM2.5) y las partículas ultra-finas con un diámetro menor a 0,1 µm (PM0.1). El PM10 se aloja en el sistema respiratorio, mientras que el PM2.5 y PM0.1 tienen la capacidad de pasar a la circulación, por lo que puede generar alteraciones sistémicas. Aunque se ha documentado varias enfermedades que se asocian a la exposición a PM, como respiratorias, cardiovasculares, y en el sistema nervioso central, que ocasionan en el mundo 4,2 millones de muertes prematuras al año. Hay pocas revisiones que aborden los mecanismos celulares y moleculares en células epiteliales y endoteliales de los tejidos expuestos al PM, que puedan ocasionar dichas enfermedades, siendo este el objetivo de la presente revisión. Para esta, se realizó una búsqueda en la base de datos del NCBI y Google Scholar enfocada en publicaciones científicas que abordaran la expresión de moléculas pro-inflamatorias, moléculas de adhesión y radicales oxidativos, entre otros, y su relación con los efectos ocasionados por el PM. Entre los principales hallazgos se destaca el aumento de citoquinas pro-inflamatorias y disfunción en los componentes de la respuesta inmune; la formación de especies reactivas del oxígeno; cambios en la función epitelial y endotelial, evidenciados por la alteración de la expresión de moléculas de adhesión; así como el incremento de moléculas implicadas en la coagulación. Se requieren estudios complementarios que contribuyan al entendimiento de los efectos moleculares asociados con los efectos deletéreos en la salud y el futuro planteamiento de estrategias para atenuar esta respuesta.
Palabras clave. Contaminación del aire; material particulado; endotelio; epitelio; inflamación; estrés oxidativo; mutagenicidad.

INTRODUCCIÓN

La contaminación del aire incluye diversos componentes, entre los que se destacan gases, metales pesados, hidrocarburos aromáticos y PM1. El PM, producido por el uso de diésel, polvo agrícola y de carreteras y partículas resultantes de actividades industriales, se clasifica según su diámetro aerodinámico en partículas con diámetro entre 2,5 y 10 µm (PM10), diámetro menor a 2,5 µm (PM2.5) y las partículas ultra-finas con un diámetro menor a 0,1 µm (PM0.1)2–4. El PM tiene una composición variable que incluye, sulfatos, amonio, nitratos, cloro, carbono orgánico y material biológico (bacterias, esporas, polen)5,6.
Los efectos que estos contaminantes del aire ocasionan en la salud humana, se han convertido en una alarma a nivel mundial, pues se estima que aproximadamente 4,2 millones de muertes prematuras (que se produce antes de la edad promedio de muerte en una población determinada) pueden ser ocasionadas anualmente por la exposición a estos contaminantes7. La exposición a PM10 y PM2.5 ha sido relacionada con diversas complicaciones sistémicas. Una vez el PM llega al sistema respiratorio, estas partículas pueden ser retenidas en el parénquima pulmonar, pasar por los alvéolos y ocasionar disminución de la función pulmonar, aparición y exacerbación del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aumento en la susceptibilidad a infecciones y alteración en el desarrollo del pulmón en niños8–12. Aunque los mecanismos moleculares que explican estas patologías todavía no están muy bien descritos, algunos estudios han demostrado que, en células del epitelio respiratorio expuestas al PM, se da la liberación de las citoquinas inflamatorias IL-1β, IL-6, IL-8, IL-25, IL-33, TNF-α, y GM-CSF, así como la liberación de Linfopoyetina Estromal Tímica (TSLP)13 que induce el reclutamiento de células efectoras de la respuesta alérgica14.
El PM puede además llegar a la circulación sanguínea, ocasionando alteraciones mitocondriales, daño oxidativo, mutagenicidad y genotoxicidad15, lo que se asocia con mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares como infarto del miocardio, arritmias e insuficiencia cardíaca16, aterosclerosis, hipertensión, eventos coronarios e isquemias17,18. El daño en el endotelio, ocasionado por la exposición a PM, puede contribuir al desarrollo de la enfermedad cardiovascular19, pues dicha exposición ocasiona la liberación de moléculas inflamatorias, como la IL-6 y la proteína C reactiva; esta última representa un marcador de enfermedad cardiovascular17,20,21. Por otro lado, se ha encontrado que la exposición al PM genera alteración en los niveles de las moléculas implicadas en la coagulación22,23, y la adhesión celular, afectando la integridad epitelial24,25 y la migración transendotelial de leucocitos26–28.
También se ha demostrado que la exposición a PM puede ocasionar patologías metabólicas29 y puede afectar otros sistemas como el nervioso; Por ejemplo, se ha asociado con alteraciones como depresión, ansiedad30, trastorno por déficit de atención con hiperactividad31 y Alzheimer32 . Además, en mujeres embarazadas puede causar parto prematuro y bajo peso al nacer en el neonato33,34.
Aunque múltiples estudios han demostrado los efectos de la exposición al PM en la salud humana, no se encuentran muchos estudios que describan la asociación entre estos efectos y los mecanismos moleculares que podrían explicar la fisiopatología; por lo tanto, el objetivo de esta revisión es exponer las alteraciones celulares y moleculares en células epiteliales y endoteliales de los tejidos expuestos al PM y su posible asociación con las patologías previamente descritas.
 
En la figura 1 y tabla 1, se resumen los efectos de la exposición al PM en las células epiteliales y endoteliales.
 
Figura 1. Efectos de la exposición al material particulado a) Produce un incremento en el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y linfocitos T hacia el tracto respiratorio. b) Aumenta la migración transendotelial de leucocitos, al estimular la expresión de moléculas de adhesión como VCAM, ICAM-1 y E-selectina. c) Promueve la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) que conlleva a la activación de la vía NF-κB, aumentando la liberación de citoquinas pro-inflamatorias. d) Genera disrupción de la barrera epitelial al disminuir las uniones intercelulares. Imagen creada con Biorender.com
 

Tabla 1. Efecto del PM en células epiteliales y endoteliales

Efectos inflamatorios del PM en células endoteliales y epiteliales

Una vez el PM es inhalado, entra en contacto con la mucosa respiratoria, en la que se encuentran células epiteliales y células del sistema inmune. En los pulmones, este PM es reconocido por los macrófagos, a través de sus receptores tipo Toll (TLR), principalmente TLR2 y TLR4, lo que induce la expresión de citoquinas como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α, que regulan una respuesta inmune inflamatoria35–39. Al mismo tiempo, la exposición al PM estimula la activación de las células dendríticas40, que pueden tomar el PM de la luz de las vías respiratorias, hacer presentación antigénica, y provocar un reclutamiento de Linfocitos T al pulmón 41. Adicionalmente, el material particulado genera la producción de ROS, evento que conlleva al reclutamiento de neutrófilos a los pulmones.42
Se ha reportado que, en la línea de células epiteliales bronquiales humanas (BEAS-2B), la exposición al PM genera aumento de IL-1β, IL- 6 e IL-8 (quimioatrayente de neutrófilos). La IL-1β induce el incremento de moléculas de adhesión como E-selectina e ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1), las cuales favorecen la transmigración leucocitaria43,44. Por su parte, la IL-6, estimula la producción de proteínas de fase aguda incluyendo la proteína C reactiva y proteínas implicadas en la coagulación45. Se ha documentado además que la exposición al PM regula positivamente la expresión de TNF- α, a través de la vía de NF-κB46,47. Otras quimioquinas inducidas en respuesta al PM son MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos 1)48, que regula la migración e infiltración de los monocitos en las etapas tempranas de la exposición a PM49, y CXCL150 implicada en el reclutamiento y activación de los neutrófilos51.
 
Mutagenicidad y genotoxicidad
 
El ciclo celular posee diversos mecanismos para el reconocimiento de cambios y reparación del ADN, desencadenados por errores en el proceso de replicación, que pueden ser inducidos por estímulos externos. Dentro de estos mecanismos, encontramos el sistema de respuesta al daño del ADN (DDR), del cual hacen parte la serina/treonina quinasa 1 (Chk1) y la serina/treonina quinasa 2 (Chk2), enzimas que han sido relacionadas además con la señalización de la respuesta inmune innata, es decir una señalización constante en respuesta al daño celular que incrementa la secreción de ciertas citoquinas52.
La exposición a PM puede ocasionar un incremento en la respuesta mitótica-apoptótica, arresto mitótico y necrosis celular, incidiendo en la disminución de la proliferación de células BEAS-2B, en las cuales, además, induce daño del DNA. Este daño en el DNA desencadena algunos mecanismos de respuesta, como ATM/Chk2, que se encarga del bloqueo de la mitosis cuando se ocasionan este tipo de daños a nivel molecular; sin embargo, en esta línea celular no se observa activación de ATR/Chk1, hecho que sugiere que la exposición a PM2.5 podría estar causando interferencias en esta respuesta y un incremento en la mutagénesis celular53,54.  Por otro lado, en células alveolares tipo 1 (TT1), se alcanza a observar una respuesta genotóxica, controlada por la fosforilación de Chk1 y H2AX, esta última implicada en la señalización de la producción de rearreglos en la cromatina54,55.
NORAD es un ARN no codificante que se activa en respuesta al daño en el ADN56, y se encuentra desregulado en varios tipos de cáncer57. En cultivo de células epiteliales basales alveolares humanas A549 se ha demostrado que la exposición al PM causa una sobreexpresión del gen NORAD, generando un deslizamiento mitótico que finalmente conlleva a una aneuploidía en la célula58. Por otro lado, en estas mismas células se ha demostrado la regulación positiva de LINC01816 59, el cual es un ARN no codificante, cuya regulación positiva se ha asociado a varios tipos de cáncer60 .
 
Radicales libres y estrés oxidativo
 
Bajo diversas condiciones metabólicas o de estrés celular, se da la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) que interactúan con proteínas, lípidos y ADN y generan daño celular61,62. Se ha demostrado que la exposición a PM genera la producción de ROS en células del epitelio respiratorio, ocasionado por la inducción de la expresión de genes de la familia citocromo p450 como CYP1A1, CYP1B163,64, estas enzimas son las encargadas de metabolizar compuestos como los hidrocarburos aromáticos presentes en el PM y en este proceso forman metabolitos intermediarios inestables que contribuyen a la generación de estrés oxidativo y daño en el ADN65. En A549, se encontró que posterior a la exposición a PM la mayoría de ROS producidos son: Peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y radical anión superóxido66. En células BEAS-2B, se demostró que la exposición a PM2.5, incrementaba la fosforilación oxidativa, así como la masa mitocondrial, lo que resultó en una mayor producción de anión superóxido mitocondrial67. Por otro lado, la producción de ROS desencadena la muerte celular, así como la activación de la vía ROS-MAPK-NF-κB, que conlleva a la liberación de IL-1β, IL-6, IL-8 y de otras moléculas como la metalopeptidasa 9 de matriz (MMP-9) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2)68; estas últimas han sido asociadas a la fisiopatología de enfermedades cardiovasculares69,70. Además, el estrés oxidativo se ha relacionado con enfermedades como la EPOC y su exacerbación, debido a que genera amplificación de la inflamación crónica, estimulación de la fibrosis y el enfisema 76.
Como respuesta al estrés oxidativo, se generan moléculas antioxidantes que contrarrestan los efectos negativos de ROS en el cuerpo humano 71, sin embargo, en varias líneas de células epiteliales, como: células epiteliales bronquiales humanas (BEAS-2B), células epiteliales bronquiales/traqueales humanas sin ácido retinoico (NHBE) y células epiteliales bronquiales / traqueales humanas enfermas (COPD-DHBE), se ha demostrado una disminución de NRF2, posterior a la exposición de manera repetida a PM 2.5 a una concentración de 10 μg / cm2  72. El factor de transcripción Nrf2 regula la expresión inducible de genes de enzimas destoxificantes y antioxidantes73. Además, se observó que en células A549 posterior a la exposición a PM10, se presentó una disminución de manera concentración dependiente de enzimas antioxidantes, el glutatión reducido (GSH) presentó disminución a las 2 horas, mientras que las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) a las 48 h74.
 
Cambios en la función epitelial
 
El tejido epitelial es aquel que recubre todas las áreas externas del cuerpo, sus células están adheridas por medio de uniones intercelulares, como las uniones estrechas, las uniones adherentes, los desmosomas y los hemidesmosomas, las cuales permiten la integridad de la barrera epitelial25,77.
En células del epitelio nasal humano, la expresión de moléculas ocludina, claudina 1 y proteína ZO, las cuales pertenecen a las uniones estrechas del epitelio se ven reguladas de manera negativa después de la exposición al PM2.578. Además, un estudio in vitro reportó una disminución progresiva, en función del tiempo de exposición al PM, en la E-cadherina y la Beta-catenina, moléculas que hacen parte de las uniones adherentes del epitelio79. Asimismo, en un estudio en donde se evaluó la disrupción de la barrera epitelial en células del epitelio respiratorio se observó que el PM2.5 disminuye la resistencia transepitelial, al igual que la permeabilidad celular78.
Los cilios, uno de los componentes fisiológicos del epitelio respiratorio, que tiene como función la remoción de restos celulares, microorganismos, partículas inhaladas y moco80 también se ven afectados tras las exposición al PM; por ejemplo, en células del epitelio nasal este contaminante afecta la tasa de cobertura, la morfología y la función ciliar81. Por otro lado, en la línea celular A549 se ha demostrado que, la exposición a PM disminuye su capacidad de producir compuestos antimicrobianos como las β-defensinas, favoreciendo así la colonización bacteriana82.
En un estudio en células epiteliales bronquiales humanas se encontraron efectos a nivel mitocondrial, en donde el PM2.5 causó daño oxidativo, afectó la despolarización del potencial de membrana y la fosforilación oxidativa, lo que conllevó a una alteración en la producción de ATP72; esto podría ser una explicación a la fisiopatología del desarrollo y exacerbación de la EPOC por la exposición al PM, pues esta enfermedad se ha relacionado con la disfunción mitocondrial83,84. Asimismo, se demostró que la exposición al PM induce la expresión del gen Egr 1, que junto a la activación de NF-κB y AP-1 conllevan al incremento de interleuquinas pro-inflamatorias como IL-6 e IL-8 y a su vez al incremento en la producción de moco. Este gen está implicado en la regulación de la proliferación y diferenciación celular y se ha asociado con la patogénesis de enfermedades respiratorias, entre ellas la EPOC85.
 
Cambios en la función endotelial
 
El endotelio es una capa que permite la separación de los tejidos sanguíneos, conformado por una monocapa de células endoteliales, las cuales forman el sistema circulatorio y que por ende abarca las arterias, venas y capilares86. Se ha demostrado que el PM2.5, por su tamaño tienen la capacidad de pasar a circulación sistémica y generar daños en el endotelio87. La exposición al PM2.5 genera ROS 88 y estimula la expresión de moléculas de adhesión como VCAM (molécula de adhesión celular vascular), la cual está implicada en la unión fuerte al endotelio y la migración transendotelial de los leucocitos43,89. Otra molécula de adhesión que se incrementa por la exposición al PM es ICAM-1 90. El aumento de moléculas VCAM e ICAM-1 tras la exposición al PM2.5 aumenta significativamente el proceso de adhesión celular26.
También se ha reportado que, después de la exposición in vitro a PM10, la expresión de la molécula E-selectina, implicada en el proceso primario de unión endotelio-células, aumenta en un 25%27; lo que aumenta la Angiotensina II a nivel sistémico, e induce el incremento del sistema ACE (enzima convertidora de angiotensina)/ANGII (angiotensina II)/ AT1R (receptor de angiotensina)22. La Angiotensina II es una molécula conocida por su capacidad de aumentar la presión arterial, tanto ejerciendo una función de vasoconstricción como generando un descenso en la excreción de sal y agua en los riñones, que conlleva a un aumento del volumen del líquido extracelular y por ende la presión arterial91. En conjunto, estos efectos, tanto la alteración de moléculas de adhesión como el aumento en moléculas implicadas en la vasoconstricción, traen repercusiones a nivel del endotelio cardíaco debido a que este sistema genera un incremento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias y moléculas de adhesión que puede llevar al desarrollo de enfermedades cardiovasculares92,93. Los monocitos circulantes y los linfocitos T se unen a estas moléculas de adhesión y son redirigidos por citoquinas pro-inflamatorias y quimio-atrayentes a la íntima (capa más interna de los vasos sanguíneos), y eventualmente las células de la pared del vaso (denominadas células espumosas) mueren y liberan su contenido graso, ocasionando la calcificación con células del musculo liso y causando arteroesclerosis92,93.
Se ha demostrado que las personas que se encuentran más expuestas al PM  presentan  un incremento en los niveles de los fragmentos de protrombina 1+2 en sangre, lo cual contribuye con el desarrollo de la inflamación e incremento de la coagulación94 . Además, se ha reportado una disminución en las concentraciones de fibrinógeno y factor VII, moléculas que pueden actuar de manera protectora frente a los efectos secundarios a la trombosis coronaria95; y un aumento en la endotelina-1, un potente vasoconstrictor encargado de la regulación de la homeostasis vascular96.
Por otro lado, en células endoteliales del cordón umbilical humano se demostró que, como consecuencia a la exposición con PM, hay una disminución del factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG), el cual está implicado en la proliferación celular, migración y angiogénesis97.
Por su parte, la proteína C reactiva, un reactante de fase aguda, es liberada como consecuencia del aumento de mediadores pro-inflamatorios y moléculas vasoactivas en células pulmonares endoteliales, ocasionado por el depósito de PM en los alvéeolos; la liberación de esta molécula trae como consecuencia la activación de la respuesta innata y estrés oxidativo16.
Se ha documentado también que la exposición a PM aumenta las micropartículas circulantes, vesículas que se desprenden de las membranas de diversos tipos celulares, posterior a la activación de procesos apoptóticos, y que ejercen un rol no solo en la formación de placas ateroscleróticas, sino también en la inflamación, angiogénesis, trombosis, coagulación y regulación del tono muscular19,98. Estas micropartículas son liberadas principalmente tras la exposición a citoquinas pro-inflamatorias o agentes apoptóticos y una vez en circulación, disminuyen la acción de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), favoreciendo la agregación y adhesión plaquetaria, que finalmente resulta en la formación de trombos. Asimismo, aumentan la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y sus receptores en monocitos, promoviendo así la inflamación vascular; y ejerciendo acción anti-angiogénica al fomentar la pérdida de factores de crecimiento e incrementar la expresión de moléculas como TNF-α e IP-10, que, en conjunto, llevan a una muerte prematura de origen cardíaco19,98.

CONCLUSIÓN
En la actualidad, se han documentado varias enfermedades asociadas con la exposición al PM, así como los efectos a nivel molecular en células del epitelio y del endotelio. Entre las afecciones observadas en el tejido epitelial están el daño oxidativo y la despolarización del potencial de membrana, alteraciones que pueden explicar el desarrollo de enfermedades como lael EPOC.
Además, a nivel endotelial, patologías como aterosclerosis y muerte cardiovascular prematura, se han asociado con el incremento de macropartículas circulantes, moléculas de adhesión, y del sistema ACE /ANGII, los cuales son inducidos tras la exposición al PM.
Finalmente, dada la gran diversidad de patologías que conlleva la exposición al PM, es importante la realización de más estudios que ayuden a correlacionar las patologías con las alteraciones a nivel molecular. En la literatura hay gran cantidad de reportes sobre alteraciones moleculares, el impacto a nivel celular y la respuesta inflamatoria, sin embargo, aún hacen falta estudios que logren generar una asociación de estas alteraciones con la fisiopatología de enfermedades previamente relacionadas a la exposición al PM, la realización de estos estudios podría dar paso a la generación de nuevas hipótesis en ensayos experimentales que permitan dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes. Esto es importante debido a que podría propiciar el planteamiento de estrategias terapéuticas y medidas de salud pública que ayuden a mejorar la calidad de vida de las personas.
 
Funding: This research was funded by Minciencias, grant number 141580763047 and Universidad Cooperativa de Colombia
Acknowledgments: Not applicable.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest. The funders had no role in the design of the study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.

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Received: 1 June 2021  / Accepted:  27 July 2021  / Published: date. 15 february 2022
Citation: Cano-Granda D V,  Ramírez-Ramírez M,  Gómez-Gallego D M, Hernandez JC. Efectos del material particulado sobre las células endoteliales, epiteliales y del sistema inmune. Revis Bionatura 2022;7(1). 4. http://dx.doi.org/10.21931/RB/2022.07.01.4 http://dx.doi.org/10.21931/RB/2022.07.01.4
Academic Editors: Dr. Juan Manuel Agraz, Dr. Janny A. Villa, Dr. Federico Perdomo

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