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Número > Archivos > Vol 1 No 2 2016 > Revisiones
Compuestos bioactivos aislados de cianobacterias y microalgas: propiedades y aplicaciones potenciales en la biomedicina

Active compounds from cyanobacteria and microalgae: properties and potential applications in biomedicine

Alexey Llopiz


Resumen     
Las cianobacterias y microalgas son fuentes de productos con aplicaciones potenciales en la industria biofarmacéutica. Entre las estructuras extraídas de estos microorganimos se encuentran: péptidos, proteínas, carbohidratos, terpenoides, ácidos grasos insaturados, flavonoides, compuestos fenólicos, vitaminas,  porfirinas, y otros compuestos orgánicos. La naturaleza estructural de  estos productos es muy diversa, además la composición química de las microalgas está en concordancia con sus hábitats. Entre las principales propiedades farmacológicas caracterizadas en estos micro-organismos se encuentran las relacionadas con las actividades bactericidas, inmunomoduladoras, antioxidantes, citoprotectoras, fungicidas y antivirales en el contexto de  diferentes patógenos. Esto posibilita su posible empleo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tumorales así como en procesos infecciosos. En esta revisión se presentan las estructuras químicas y las actividades  biológicas de algunos de los compuestos aislados de microalgas, los que     pudieran tener aplicaciones potenciales en la industria biofarmacéutica.      
Palabras  clave: Antibióticos, antivirales, cianobacterias, algas, biofarmacéutico,     nutracéutico, ficobiliproteínas.

Abstract     
Cyanobacteria  and microalgae are source of many chemicals substances with potential applications  on biopharmaceutical industry. Many structures have been characterized in  these organism, such as: peptides, proteins, carbohydrates, terpenoids, polyinsatured  fatty acids, flavonoids, phenolic compounds, vitamins, porfirins and other organic substances. Chemicals structures of isolated compounds are diverse and it depends of microalgae habitats. Pharmacological activities located in microalgae are bactericides, immunomodulatory, antioxidants, cytoprotective, fungicides and antivirals. These properties may possible the potential treatment of many diseases including autoimmunes disorders, tumoral, and infectious process. In this review are presented and discussed some elements associated to chemical structure and biological activities around of compounds with potential  uses as biopharmaceuticals.  
Keywords:  Antibiotics, antivirals, cyanobacteria, algae, biopharmaceuticals, nutraceuticals,  phycobiliproteins.

    
Introducción     
Las microalgas  son microorganismos fotosintéticos, polifiléticos y eucariotas que  pueden crecer de manera autotrófica o heterotrófica. Las cianobacterias     son procariontes Gram-negativos que aunque originalmente estaban incluidos dentro de las algas posteriormente pasaron a formar parte del dominio de las  bacterias. En estos organismos se han identificado compuestos bioactivos con diversos usos potenciales, fundamentalmente en biomedicina, agropecuaria, cosmética y en investigaciones básicas1,2. Estos microorganismos también han sido empleados en la producción de dihidrógeno y etanol para la obtención de fuentes alternativas de combustibles3,  así como en la industria alimenticia por sus propiedades colorantes y  nutricionales 4.
Las actividades farmacológicas reportadas en compuestos procedentes de cianobacterias y microalgas incluyen antiprotozoos, bactericidas, antivirales, citotóxicas, inhibidores de proteasas o de los canales de calcio, inmunomoduladoras y antioxidantes5.  Uno de los elementos asociados a la gran diversidad de actividades encontradas  es el amplio espectro de metabolitos secundarios presentes en estos organismos3, entre los que se encuentran lipopéptidos, aminoácidos, proteínas, ácidos grasos, macrólidos, amidas, fenoles, alcaloides, compuestos orgánicos de bajo peso molecular y carbohidratos6.Adicionalmente  la diversidad estructural y funcional de estos sistemas biológicos se incrementa debido a que la composición química de los extractos  de estos microrganismos depende de la localización geográfica y de los métodos de extracción empleados 7.Sin embargo  se debe tener en cuenta que estos microorganismos también pueden contener sustancias tóxicas, las cuales deben ser identificadas y eliminadas de estos sistemas cuando van a ser empleados con fines biofarmacéuticos,  nutricionales, etc. 8.
En esta revisión  se presentará una panorámica general desde el punto de vista estructural  y funcional de algunos de los principales metabolitos encontrados en cianobacterias  y microalgas, que se caracterizan por actividades biológicas que los     hacen productos potenciales en la industria biofarmacéutica.

Métodos     
Las estructuras  químicas fueron dibujadas con el programa Chem Draw9y la visualización  de las estructuras 3D se realizó con el programa UCSF Chimera10.      

Compuestos  activos aislados de microalgas
Carbohidratos     
Entre los metabolitos bioactivos que se han identificado en varias microalgas se encuentran los polisacáridos sulfatados, los que están asociados a actividades antivirales, antibacterianas, antitumorales, antinflamatorias11y  probióticas12,13.También se han identificado propiedades antioxidantes en varios de estos polisacáridos sulfatados, los que están  constituidos fundamentalmente por galactosa, azúcares metilados y anhídridos.  Las estructuras sacarídicas más importantes que se encuentran en     los extractos de estos organismos son los fucoidanos, las laminarinas, los     galactanos y los alginatos14.
Los fucoidanos son polisacáridos sulfatados extraídos fundamentalmente de algas marinas de color marrón. Estas sustancias están asociadas a la modulación del sistema inmune, inhibición de la proliferación celular 15,   actividad anti y proangiogénica 16 y actividad antiviral 17.  Un total de ocho estudios realizados en humanos que implican a estos carbohidratos han sido reportados, los que implican la evaluación del efecto anticoagulante 18, inmunomodulador19así como las potencialidades  para el tratamiento de síndromes metabólicos 20.
La estructura   química de estos carbohidrato simplican a la L-fucosa sulfatada, las  que se unen mediante enlaces glicosídicos del tipo α-1,3 (Fig.1A). Este tipo de compuestos generalmente pueden ser identificadas en Laminaria saccharina, L. digitata, Analipusjaponicus, Cladosiphonokamuranus  y Chordafilum.Otra disposición que se ha caracterizado implica que se alternen enlaces glicosídicosα-1,3 y α-1,4 (Fig.1B), las que pueden ser encontradas en especies como Ascophyllumnodosum y Fucus 21. Adicionalmente se han identificado en estos polisacáridos otros monosacáridos como glucosa, manosa, galactosa, xilosa, ácido urónico así como derivados acetilados, los que  también se pueden encontrar unidos con una estereoquímica del tipo  β en el contexto del enlace O-glicosídico22.
Los fucoidanos  pueden tener diferentes tamaños en función del grado de repetición de la unidad básica estructural, la cual modula las propiedades biológicas de estas estructuras15.La acción de estos compuestos también  está asociada a las diferencias en el estado de carga superficial, las que están determinadas en gran medida por la exposición de los ésteres de sulfato presentes en estos productos naturales23.
La sustitución de los hidrógenos por grupos sulfatos (SO3-) o  grupos acetilos (CH3CO-) puede ser en las posiciones  C2 o C4, y en muy pocas ocasiones en C3 (Fig.1).Aunque esta estructura se encuentra relativamente conservada en varios fucanos extraídos  de algas, puede diferir entre microrganismos incluso de la misma especie24.     


Las laminarinas son otra familia de polisacáridos sulfatados que pueden actuar como componentes  de la fibra dietética, probióticos, bactericidas, antivirales, antitumorales, sustancias anti-apoptóticas, anti-inflamatorios, anticoagulantes y antioxidantes 25. En estos compuestos la estructura repetitiva está constituida  por unidades de D-glucosa con uniones del tipo β-1,3en las cadenas principales  y con β-1,6 en las cadenas laterales (Fig. 2). Aunque  la relación entre los enlaces del tipo 1-3 y 1-6 varía entre diferentes especies, la relación generalmente se encuentra entre 2-3:1 y los pesos moleculares alrededor de los 5 kDa. Los dos tipos de laminarinas más   frecuentes son: M y G  (Fig.2), en dependencia de la  estructura del extremo reductor presente en el polisacárido26.      


La relación  entre cada una de las especies M y G de las laminarinas varía en dependencia     del medio del que se extraigan las algas. La salinidad del medio, el nivel  de exposición a la luz y la temperatura son algunos de los factores que  determinan la estructura de estos polisacáridos así como la potencia de sus propiedades biológicas 27. Las modificaciones químicas de estos compuestos (oxidación, reducción y sulfatación)pudieran estar asociada a la potenciación de las actividades biológicas de esta familia de carbohidratos, fundamentalmente asociado a la ruptura de la cadena original con la formación de estructuras de menor peso molecular28.      
Otra de la familia de carbohidratos extraída de algas son los alginatos. Estos polímeros lineales están conformados por dos tipos de ácidos hexurónicos: ácido β-D-manurónico (M) y ácido α-L-gulurónico (G), unidos por enlaces del tipo1,4. Estas estructuras están formadas por bloques del tipo GGGGGG seguidos de bloques MMMMMM y alternado con bloques del tipo GMGMGM (Fig.3). Aunque en dependencia de la fuente de la que se extraiga este tipo de compuestos varía el contenido de cada uno de los monosacáridos y las dimensiones de cada uno de los bloques, las masas moleculares de estos carbohidratos se encuentra en el rango entre 32 y 400 kDa29.Estos polisacáridos pueden formar estructuras  coloidales y además tener propiedades antinflamatorias y antibacterianas.  Entre las aplicaciones de los alginatos se encuentra la liberación controlada  de fármacos, sobre todo en formulaciones que implican la vía oral, debido a la presencia de nanoporos de alrededor de 5 nm en las cápsulas formadas por estos carbohidratos30. Adicionalmente, estas estructuras  también han encontrado amplia aplicación en la ingeniería de  tejidos29.



El Spirulan cálcico (Ca-Spirulan) es otro carbohidrato sulfatado extraído de la cianobacteria verde-azul Arthrospiraplatensis. Este compuesto es un inhibidor de la reverso-transcriptasa de HIV-1, HIV-2, HSV e  influenza.  Está formado por unidades deramnosa que se encuentran unidas por enlaces     del tipo  1,3 y unidades de 3-O-metilramnosa unidas con una configuración del tipo 1,2.La relación entre estos tipos de enlaces glicosídicos es aproximadamente de 5:331. Adicionalmente en la estructura del Ca-Spirulan se han identificado otros componentes estructurales entre los que se encuentran: manosa, ribosa, fructosa, glucosa, xilosa, galactosa, ácido galacturónico, ácido glucurónico, iones calcio y sulfato 24.      
También     ha sido extraído de la cianobacteria N. flagilliformeel polisacárido  Nostoflan, el cual tiene propiedades antivirales contra HSV-1 (HF), HSV-2 (UW-268), HCMV (Towne), Influenza (NWS), Adeno (tipo 2) y Coxsackie (Conn-5). La estructura de este compuesto tiene dos secuencias con la forma (-4)-β-D-Glcp-(1,4)-D-Xylp-(1 y 4)-[β-D-GlcAp-(1,6)-]-β-D-Glcp-(1,4)-D-Galp-(1-) (Fig.4)32.      



Otras estructuras con actividades inhibitorias de la reverso transcriptasa y la DNA polimerasa de HIV-1 son los sulfoglicolípidos libres de fósforo encontrados en Scytonemasp.33.Estos compuestos están conformados por un monosacárido sulfatado en la posición 6, que forma un enlace  acetálico (C1) con uno de los grupos hidroxilos distales del glicerol. Los sustituyentes de los otros hidroxilos de este alcohol trihidroxílico son dos ácidos grasos (Fig.5). En el estudio con sulfoquinovosildiacilgliceroles  (SQDGs) (1,2-di- O-acil-3-O-(6-deoxi-6-sulfo-α-D-glucopiranosil)-sn-glicerol)  de cinco especies de Chlorophyta (algas verdes-azules), 13 del tipo Rhodophyta (algas rojas), y tres de la familia Heterokontophyta  (algas marronas) se identificaron fundamentalmente los siguientes ácidos  grasos: ácido palmítico (C16:0), 33,3%; EPA (C20:5), 30,0%; ácido  araquidónico (C20:4); 12,7%; ácido oleico (C18:1); 7,52%; y ácido  esteárico (C18:0); 6,83%.


Estos sulfoglicolípidos  aislados por Tsai y Sun33inhibieron el crecimiento de la línea  celular de carcinoma hepatocelular HepG2, con una IC50 de 126 μg/mL.   En cierta medida este efecto pudiera estar asociado a los SQDGs específicos  de estas preparaciones, ya que el control empleado (SQDGs aislados de espinaca)     tuvo una IC50 dos veces mayor (255 μg/mL). Presumiblemente esta diferencia   pudiera estar asociada a las distintas relaciones n6/n3 que caracterizan a     cada una de las preparaciones evaluadas. A pesar de las potencialidades farmacéuticas   de estos compuestos no se han reportado ensayos clínicos en los que ellos  estén implicados.

Compuestos  orgánicos que actúan como metabolitos secundarios
Entre los compuestos  aislados de cianobacterias que tienen actividad anticancerígena se encuentra  las criptoficinas de Nostocsp. Estos macrólidos han demostrado tener actividades citotóxicas por lo que han sido candidatos para quimioterapias  por sus propiedades anti-proliferativas. Para el compuesto análogo criptoficina     52 (LY355703) se han realizado ensayos clínicos fase I y fase 2en pacientes de cáncer que reciben quimioterapia34. Estas sustancias químicas  están formados por dos unidades de hidroxiácidos y dos aminoacídicas;   adicionalmente en estas estructuras están contenidos dos núcleos  aromáticos. También pueden estar presentes las funciones químicas   epóxido (éter) y halógenos como sustituyentes (Fig.6).      


También  se ha identificado la curacina A en las preparaciones de L. majuscula35,  la que contiene una cadena hidrocarbonada que presenta múltiples insaturaciones, las funciones éter y alcohol, además de un heterociclo de cinco miembros que contiene azufre y nitrógeno, así como un ciclo de tres miembros altamente tensionado (Fig.7).La curacina A o D han sido estructuras en las que la actividad fundamental adjudicada está  relacionada con su acción antimitótica mediante la unión a  estructuras como las tubulinas35.


La dolastatina  10 extraída de Symplocasp. y la dolastatina 15 obtenida a partir  de Lyngbyasp.(Fig.8) son compuestos formadas por   residuos de aminoácidos y heterociclos que contienen azufre y nitrógeno que también han mostrado potencialidades para el tratamiento del cáncer36. La  somocistinamida A (L. majuscula/Schizothrixsp./Assemblage), una tetramida  insaturada también ha demostrado ser un posible fármaco por propiedades   anticancerígenas37.


De acuerdo al sitio de registro de ensayos clínicos del NCBI38, para la dolastatina 10 se han realizado alrededor de siete ensayos clínicos para el tratamiento de afecciones como cáncer pancreático, de hígado, próstata, leucemia, y sarcoma metastásico recurrente. A pesar de  las actividades biológicas demostradas en la dolastatina 10, existen  diferentes estrategias que implican la obtención de otros derivados en  los que se potencien estas propiedades citotóxicas36.
En las microalgas  también se han detectado otros compuestos que tienen propiedades como  antibióticos. Entre ellos se encuentran la noscomina (Fig.9),  la cual es extraída de Nostoccommune. Este compuesto es un sistema  formado por un núcleo de tres ciclohexanos en la misma disposición  que se presentan en el hidrocarburo aromático fenantreno; adicionalmente  contiene un grupo fenólico en el que también se encuentra un ácido  carboxílico, los que están unidos al sistema tricíclico por  un grupo metileno37.


El norbietano (diterpenoide, Fig.9) extraído de Microcoleuslacustris39 y el ambigol C (compuesto aromático policlorado, Fig.10) de Fischerella ambigua40 son otros productos naturales con  usos potenciales como antibióticos.



Lípidos     
Las cianobacterias  y microalgas son organismos en los que también se han caracterizado elevadas cantidades de ácidos grasos poliinsaturados, fundamentalmente en las especies que se encuentran en zonas de temperaturas bajas 41. En  especial son de gran interés los ácidos grasos de cadena larga con     insaturaciones en las posiciones omega-3 y omega-6, los que en Enteromorpha spp. pueden llegar a constituir hasta el 10,38 % del total de estas biomoléculas42.  Entre los lípidos más representados se encuentran el β-caroteno   (36-4500 mg/kg), la fucoxantina (hasta el 70 % del contenido total de carotenos)  y el tocoferol.
Otros ácidos  grasos identificados incluyen el ácido láurico (C12:0), ácido  palmítico (C16:0), ácido linolénico (18:3n3), ácido oleico   (18 :1) y ácido esteárico (C18:0), los que tienen usos potenciales   como antibióticos y como agentes antifúngicos43. También  se han podido extraer varios terpenos (algunos halogenados) con propiedades bactericidas, antioxidantes, antimaláricas, insecticidas y citotóxicas  a partir del alga Laurenciaokamurai44.
Polifenoles     
En varias especies de microalgas se han extraído compuestos polifenólicos, los que tienen propiedades antioxidantes, aunque el contenido de estos está relacionado  con el método empleado para la extracción. También los compuestos  fenólicos de N. muscorum B. tienen aplicaciones potenciales debido  a sus propiedades como antibióticos 45.
Péptidos  y proteínas
Las cianobacterias  y microalgas contienen niveles elevados de proteínas entre las que se  encuentran las que conforman los aparatos fotosintéticos de estos organismos 6. Cada una de las ficobiliproteínas de los fotosistemas está conformada por una cadena polipeptídica y un grupo prostético. Para varias de estas ficobiliproteínas se han reportado propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, antivirales y neuroprotectoras, así como propiedades anticancerígenas asociadas a la inhibición de la proliferación celular y la inducción apoptótica3.
La aloficocianina (APC) (Fig.11A) y C-ficocianina (CPC) (Fig.11B) de varias algas verde-azules, contienen el pigmento ficocianobilina (PCB) (Fig. 13) en proporciones que son diferentes en cada caso.  La APC contiene un grupo prostético por cada una de las cadenas que la  conforman mientras que la CPC tiene unido un cromóforo en la cadena alfa  y dos en la beta.


 
En estas ficobiliproteínas la PCB se encuentra unida mediante un enlace tioéter a cisteínas     específicas de la secuencia aminoacídica. La ubicación de forma  general es en el contexto de una cavidad presente en la estructura de estas     cadenas polipeptídicas (Fig.11C).
En el contexto de los sistemas biológicos y de las preparaciones obtenidas de estas     proteínas se debe tener en cuenta que las estructuras predominantes pudieran  corresponder con especies agregadas. En el caso de la CPC el monómero     formado por las dos cadenas que conforman esta proteína se pudieran encontrar  también en forma de trímero, hexámero o dodecámero. La  relación entre estas especies está directamente relacionada con  la concentración de proteína en la preparación y con las condiciones  del medio entre las que se pueden citar la temperatura, la fuerza iónica  y el pH. Sin embargo las formas más representadas son la trimérica y hexamérica 46.
Debido a la   naturaleza de la PCB se han adjudicado a este sistema tetrapirrólico varias de las propiedades biológicas encontradas en estas ficobiliproteínas, entre las que se pueden citar los efectos citoprotectores, inmunomoduladores y antioxidantes 47. Sin embargo existen también evidencias  que las propiedades anticancerígenas, antioxidantes y apoptóticas pudieran estar relacionadas con las cadenaspolipeptídicas48.      
La ficoeritrina es otro de los componentes de los fotosistemas que contiene el tetrapirroleritrina,  aunque también puede estar presente el grupo prostético ficourobilina  (Fig. 12).

Las estructuras de estos dos pigmentos que contienen insaturaciones conjugadas también  son semejantes a la PCB (Fig.12C/D), por lo que sería posible que algunas  de las propiedades de las ficobiliproteínas sean comunes debido a la  semejanza existente en los grupos prostéticos.
La ficoeritrocianinaes también otro de los componentes de los ficobilisomas2. La estructura está formada por dos cadenas polipeptídicas que tienen  unidos grupos prostéticos que contienen insaturaciones conjugadas (Fig.13).      


La cianovirina-N (Fig.14A)extraída de N. ellipsosporum, tiene actividad antiviral contra HIV-1, HIV-2, HSV-6, Mesles, SIV y FIV.Otro compuesto con propiedades antivirales contra HIV-1 es la escitovirina N, compuesto químico que es aislado de Scytonemavarium. Esta estructura presenta determinadas semejanzas con la cianovirina-N, pero de forma general los elementos de estructura secundaria (hoja beta) están menos representados en la escitovirina N (Fig.14B).También se han identificado varios inhibidores  de proteasas como la quimotripsina, tripsina, elastasa. Entre estos moduladores de la actividad proteolítica se pueden citar a Cianopeptolina 963 A (Microcystis), Cianopeptolina 954 (Microcystisaeruginosa), Lingbiastatina 5-7 (Lyngbyasp.),  Lingbiastatina 4 (Lyngbyaconfervoides), Simplocamida A ( Symplocasp.)  y Planktociclina (Planktothrixrubescens) 37.


La inhibición por Lingbiastatina 7 de la elastasa porcina presumiblemente está asociada  a un mecanismo que no implica el centro activo de la enzima, ya que la unión  del inhibidor ocurre en una región que se encuentra en una posición contraria a los grupos de la enzima involucrados en la acción catalítica  (Fig.15).


Pigmentos  de naturaleza no proteica
Estos compuestos se pueden dividir en dos grupos fundamentales: (1) clorofilas y (2) carotenoides 49.Las clorofilas son sustancias químicas de color verde que se pueden encontrar en varias especies de cianobacterias, así como en los cloroplastos de algas y plantas.Están formadas por un sistema tetrapirrólico en el que se identifican insaturaciones conjugadas. Este sistema puede complejar   un metal como los iones magnesio. También aparecen otros grupos funcionales  como pueden ser los ésteres de ácidos carboxílicos (Fig.16A).Aunque  una de las formas más comunes de la clorofila es la Clorofila a también se pueden encontrar otras variantes estructurales como la Clorofila b, Clorofila  c1, Clorofila c2, Clorofila d y Clorofila f.Los carotenoides son compuestos orgánicos hidrofóbicos e insaturados que se encuentran fundamentalmente en los cloroplastos y los cromoplastos de las microalgas. Estas sustancias  tienen propiedades oxidantes, que dependen de su estructura así como  de la fuente de donde son extraídos50. Estos lípidos son estructuras del tipo tetraterpenoide, con una disposición del esqueleto hidrocarbonado semejante a la encontrada en el alfa-caroteno (Fig.16B).      


En conclusión, las microalgas y cianobacterias son sistemas biológicos en los que se pueden caracterizar productos  con actividades biológicas que los hacen candidatos terapéuticos para el tratamiento de diferentes enfermedades asociadas a procesos infecciosos,  inmunes, etc. Por  otra parte     son fuentes de sustancias con elevado valor en otras industrias entre la que  se incluye la alimenticia, debido a los valores nutricionales de los componentes  que se encuentran en estos sistemas biológicos, los que pueden variar en función de  la especie de la microalga, así como de la localización  y las condiciones en las que se desarrollan estos microorganismos. Debido  a las potencialidades de estos productos para varios de ellos se han realizado ensayos en líneas celulares, en modelos animales e incluso ensayos clínicos.  Sin embargo los estudios realizados con algunas de estas sustancias extraídas     de estas fuentes naturales deben seguir su desarrollo hasta la obtención  de un producto que pueda ser comercializado.

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Recibido: 20 de   diciembre de 2015.
Aprobado:   17 de febrero de 2016.

Licenciado en Bioquímica. Máster en Biotecnología Mención Investigación de nuevos productos. Quito, Ecuador.
Facultad de Ingeniería y Ciencias Agropecuarias. Universidad de Las Américas. Quito, Ecuador.
Autor de correspondencia: AlexeyLlopiz. Email: alexey-llopiz@outlook.com.
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