2021.06.01.27

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REVIEW / ARTÍCULO DE REVISIÓN

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Presencia de productos farmacéuticos en el agua y su impacto en el ambiente

Presence of pharmaceutical products in water and its impact on the environment

Checa Artos Miriam¹, Sosa del Castillo Daynet¹, Ruiz Barzola Omar^1,2, Barcos-Arias Milton^1*

Available from: http://dx.doi.org/10.21931/RB/2021.06.01.27

RESUMEN

Los productos farmacéuticos (PFs) constituyen un grupo importante de los contaminantes emergentes (CE), debido a su potencial para inducir efectos fisiológicos adversos a bajas concentraciones en humanos y animales. Muchos estudios alrededor del mundo han reportado la presencia de un sin número de estos compuestos en diferentes medios acuáticos, lo que genera preocupación por los posibles efectos negativos que se producen en el agua, en la salud humana y la vida silvestre. En este contexto, este artículo tiene por objetivo presentar una revisión de los aspectos más relevantes sobre la presencia de PFs en el agua en un ámbito global desde el año 2010 hasta el 2019. El mayor número de estudios reportan presencia de contaminantes emergentes incluyendo fármacos de diferentes tipos en aguas superficiales, aguas subterráneas, aguas residuales y agua potable. Las principales fuentes de ingreso de fármacos en los sistemas acuáticos provienen de las aguas residuales que recogen aguas domésticas, efluentes hospitalarios y efluentes de fábricas sin tratamiento o inadecuadamente tratadas antes de ser liberadas a ríos y mares. La presencia de PFs en el ambiente acuático preocupa por su persistencia, la bioacumulación, la toxicidad y la generación de resistencia a antibióticos de muchos microorganismos, entre otras consecuencias aún no estudiadas en el ambiente.

Palabras clave: Productos farmacéuticos, contaminantes emergentes, riesgos ambientales, medio ambiente acuático.

ABSTRACT

Pharmaceutical products (PPs) are an important group of emerging pollutants (EP), due to their potential to induce adverse physiological effects at low concentrations in humans and animals. Many studies around the world have reported the presence about these compounds in different aquatic ecosystems, raising concerns about the potential negative effects that occur on water, human health, and wildlife. In this context, this article aims to present a review on a global level of the most relevant aspects for the presence of PPs in water, since 2010 to 2019. The increased number of studies report the presence at emerging contaminants including PPs of different types in surface water, groundwater, wastewater and drinking water. The main sources of PPs entry into aquatic systems are due to discharges of wastewater that collect domestic water, hospital effluents and effluents from untreated or inadequately treated factories before being released into rivers and seas. The presence of PPs in the aquatic environment concerns about their persistence, bioaccumulation, toxicity and the generation of antibiotic resistance from many microorganisms, among other consequences not yet studied in the environment.

Keywords: Pharmaceuticals, emerging pollutants, environmental risk, aquatic environment

INTRODUCCIÓN

Los productos farmacéuticos (PFs) son contaminantes emergentes que en concentraciones muy bajas inducen efectos fisiológicos en seres humanos y potenciales efectos adversos en la vida silvestre acuática y terrestre. La mayoría de los productos farmacéuticos ingresan a los sistemas acuáticos después de la ingestión y posterior excreción como compuestos principales no metabolizados o como metabolitos, lo que ha llevado a que su presencia sea reportada en sistemas de tratamiento de aguas residuales, aguas subterráneas, agua potable, aguas superficiales fluviales y marinas¹^,²^,³^,⁴. Los PFs se caracterizan por ser usados extensamente en medicina humana y veterinaria y están conformados por diversos grupos de compuestos como antibióticos, analgésicos, antinflamatorios, antidepresivos, drogas de abuso, antidiabéticos, suplementos alimenticios, entre otros. La gran mayoría de estos fármacos se excretan sin metabolizar después de su aplicación, llegando así a las aguas residuales⁴^,⁵^,⁶.

Durante las últimas dos décadas, los científicos, las agencias reguladoras y la Comisión Europea han reconocido que los productos farmacéuticos son un problema ambiental emergente y por tanto han sido considerados "contaminantes de preocupación emergente"⁷^,⁸. Cabe indicar que las aguas residuales tratadas frecuentemente se usan para riego, el lodo residual de la planta de tratamiento se utiliza muchas veces como fertilizante en la agricultura, asimismo, los productos veterinarios son usados indiscriminadamente por lo que la contaminación de suelos y de fuentes de agua ocurre en forma directa. Los PFs también pueden ser liberados a los ambientes acuáticos desde los sitios de fabricación y de asistencia médica como hospitales y clínicas⁹. Como contaminantes emergentes, los PFs presentan diferentes propiedades persistentes, pues la exposición prolongada a estos contaminantes, inclusive a concentraciones muy bajas, constituyen una amenaza significativa para el medio ambiente y la salud humana³^,⁵^,¹⁰^,⁶. La aparición de contaminantes emergentes como los PFs a nivel de trazas en aguas residuales, aguas destinadas a potabilización y agua potable, requieren de estudios rigurosos⁵, dado que las plantas convencionales de tratamiento no están diseñadas para remover este tipo de contaminantes¹¹. Aún existen vacíos de información y conocimiento sobre el transporte, el destino de los PFs en diferentes medios y los riesgos asociados a ello, de ahí la necesidad de estudiarlos en diferentes matrices, especialmente en agua potable, fuentes de agua superficial y subterránea con miras a desarrollar tecnologías de tratamiento, control y generar conciencia sobre esta problemática^12,13^,⁶. La literatura reporta la presencia de contaminantes emergentes en el agua y sus múltiples implicaciones, por lo que esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general de la presencia de PFs en el agua, analizando la importancia de la investigación de los riesgos ambientales asociados a los PFs, las brechas existentes de la investigación y las perspectivas para futuras investigaciones.

Presencia de productos farmacéuticos y fuentes de contaminación en diferentes partes del mundo

Nuestra sociedad técnicamente desarrollada ha sido capaz de diseñar y producir una gran variedad de compuestos químicos, más de 300 mil químicos inventariados y regulados se usan actualmente en la industria, el hogar y la agricultura. Estos productos químicos incluyen aproximadamente 4000 productos farmacéuticos con una producción anual superior a cientos de toneladas, que se administran en todo el mundo como medicamentos recetados, medicamentos terapéuticos de venta libre y medicamentos veterinarios¹⁴^,¹⁵. Los ingresos farmacéuticos mundiales han aumentado de 390.200 millones de dólares EE.UU en 2001 a 1105.200 millones de dólares EE.UU en 2016, lo que indica un aumento del consumo farmacéutico en 2,8 veces en los últimos 15 años¹⁵.

Según¹⁶, un total de 110 PFs fueron identificados en el mar Ártico, gracias a la capacidad analítica moderna. En un estudio realizado en Algeria, se reportó la presencia de ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco en aguas superficiales, ibuprofeno y ketofreno en agua de grifo, confirmando la incapacidad de una planta de tratamiento de aguas residuales (PTAR) clásica para eliminar estos contaminantes y la presencia de otras fuentes de contaminación como la industria y la agricultura¹. El estudio realizado por¹⁷ analiza la aparición de PFs detectados frecuentemente como los antibióticos, antinflamatorios, reguladores de lípidos, carbamazepina y cafeína en aguas subterráneas, señalando que las fuentes de emisión de PFs son las aguas residuales y aguas superficiales contaminadas, vertederos, sistemas sépticos, cría de ganado y fugas de alcantarillado, siendo estas mismas fuentes de contaminación las que afectan a las aguas superficiales¹⁸. En el agua potable provenientes de un acuífero ubicado en Massachusetts, EE. UU., los productos farmacéuticos más frecuentemente detectados fueron la fenitoína anticonvulsivante, carbamazepina y sulfametoxazol, a concentraciones que oscilaban entre 66 y 113 ng/L¹⁹.

Se detectó una amplia gama de antibióticos en la mayoría de las especies de peces estudiadas: bagre amarillo (Pelteobagrus fulvidraco), (Misgurnus anguillicaudatus), gudgeon de boca superior (Pseudorasbora parva); en especies de crustáceos como el cangrejo (Eriocheir sinensis), el caracol del río (Viviparus), los camarones (Macrobrachium niPFonense) y la langosta (Palinuridae); y en plantas acuáticas como Hydrocharis dubia, Ceratophyllum demersum y Salvinia natans recolectados en el lago Baiyangdian, China. Las concentraciones de antibióticos en los crustáceos fueron de 129, 253 y 1769 μg/kg, respectivamente²⁰. Compuestos farmacéuticamente activos como carbamazepina, eritromicina, propanolol, roxitromicina, ibuprofeno y diclofenaco se detectaron en las muestras de sedimentos y aguas superficiales en el lago Taihu, China, con concentraciones que oscilaban entre 0,78 y 42,5 ng/L de peso seco y 8,74 a 118 ng/L, respectivamente²¹. Por otra parte se informó que el nivel de contaminación y distribución de residuos farmacéuticos en el agua de mar costera y los efluentes de la planta de tratamiento de aguas residuales en el norte de Taiwán fueron considerables, de tal forma que la concentración notificada de ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco y ácido clofíbrico en el afluente fue de 128 a 184 ng/L, 724 a 2200 ng/L, 152 a 185 ng/L, 104-109 ng/L, y en el efluente fue 68 a 128 ng/L, 552 a 1600 ng/L, 100 a 131 ng/L, y 95 a 102 ng/L, respectivamente²².

Se comprobó la presencia de compuestos farmacéuticos en la entrada y salida de aguas residuales en algunas plantas de tratamiento de Inglaterra. Se detectaron cafeína (23.778 y 1744 ng/L); 1,7-dimetilxantina (20.400 y 121 9 ng/L); nicotina (3919 y 85 ng/L); codeína (1255 y 372 ng/L); tramadol (1122 y 738 ng/L)²³. En otro estudio realizado en muestras de un sistema de tratamiento de agua potable cerca del río Medway, Reino Unido, se reportó la presencia de carbamazepina (53 a 265 ng/L), ácido meclofenámico (28 a 176 ng/L), propanolol (8 a 35 ng/L), entre otros²⁴. Así mismo en las muestras de aguas subterráneas y superficiales recogidas de la zona industrial farmacéutica de Sango Ota, en el estado de Ogún en Nigeria, revelaron la presencia de ciprofloxacina, paracetamol, cloroquina y diclofenaco a concentraciones que oscilan entre 1 y 17g/L²⁵. En una campaña en Lagos, Nigeria, en lodos de aguas residuales y aguas superficiales se detectó diclofenaco en concentraciones de hasta 1100 μg/kg de peso seco e ibuprofeno en concentraciones de hasta 8,8 g/L²⁶.

En América latina, un total de 51 contaminantes emergentes se encontraron en estudios relacionados con aguas residuales. Ecuador fue el país con mayor número de muestras (11) en agua residual, seguido de México (7), Brasil y Colombia (3), Argentina y Venezuela (1). La cafeína presentó las concentraciones más altas (5.597.000 ng/L), seguida de la benzoilcgonina (1.065.000 ng/L) y la carbamazepina (830.000 ng/L). Los contaminantes con una mayor frecuencia de mediciones fueron ibuprofeno, carbamazepina, trimetoprima, sulfametoxazol, cafeína y naproxeno. Los países que investigaron estos contaminantes con más énfasis fueron Ecuador y México⁴. En varios estudios llevados a cabo alrededor del mundo, los fármacos acetaminofén, ibuprofeno, diclofenaco, sulfametaxazol y ciprofloxacina han sido detectados en aguas superficiales²⁷^,²⁸^,²^,²⁹^,³⁰; en aguas subterráneas³¹^,³²^,¹⁷^,³³^,²⁰; en aguas residuales ³⁴^,³⁵^,³⁶^,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁶; en agua potable ⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶.

Los productos farmacéuticos como contaminantes emergentes se han estudiado en todo el mundo, sin embargo, la gran mayoría de los estudios incluyen estudios de caso en los Estados Unidos de América, Canadá, Europa y Asia. En América Latina y África, hay una falta de información relacionada con contaminantes emergentes en el medio acuático⁴^,⁴⁷. Los principales productos farmacéuticos que se han reportado en concentraciones diferentes y en distintas matrices se resume en la tabla 1.

Tabla 1.- Un resumen sobre la presencia de compuestos farmacéuticos reportados con mayor frecuencia en ambientes de agua dulce.

Figura 1.- Discriminación de la presencia de PFs en sistemas acuáticos según el continente.

El mayor número de estudios analizados para esta revisión bibliográfica reportan fármacos como contaminantes emergentes en Europa con un total de 104 referencias de fármacos detectados en sistemas acuáticos. Del mismo modo, el menor número de reportes señalan a África y Latinoamérica como los continentes con menos estudios realizados acerca de PFs como contaminantes emergentes con un total de 22 y 27 referencias bibliográficas respectivamente. En este contexto, se puede evidenciar la necesidad de más estudios en Latinoamérica, donde se resalte la existencia y concentración de PFs en ambientes acuáticos y el inminente riesgo que su presencia representa para la salud pública.

Países de Europa y Asia se sitúan como líderes en la investigación biomédica, los laboratorios situados en estos continentes representan los mayores productores de fármacos, lo que justificaría el gran número de estudios realizados en relación con el impacto ambiental de dicha producción. Latinoamérica no reporta estudios en agua potable, sin embargo, de los reportes realizados en otras partes del mundo se puede deducir la existencia de compuestos farmacéuticos en aguas para el consumo. Es necesario el estudio del agua potable en Latinoamérica para determinar las concentraciones de fármacos existentes y así implementar soluciones para su remoción efectiva.

Figura 2.- Discriminación de PFs en medios acuáticos de acuerdo con el tipo de fármaco.

Los antinflamatorios no esteroides (AINES), representan el grupo farmacológico con mayor incidencia a nivel mundial, su presencia ha sido reportada en estudios en todos los continentes a excepción de Oceanía. De este grupo los fármacos más representativos son el Ibuprofeno y el Ketoprofeno. Los antibióticos representan el segundo grupo con mayor presencia a nivel mundial, dentro de los más comunes se incluye el Sulfametoxazol. De este punto, se puede hacer referencia la creciente resistencia que presentan muchas bacterias a los antibióticos y que en los últimos años ha ido en aumento representando un grave riesgo para la salud pública, dado que en algunos años muchas bacterias perjudiciales para el ser humano no podrán ser controladas por los antibióticos existentes. El porcentaje de neuroesimulantes o drogas de recreación detectado en los sistemas acuáticos alrededor del mundo es preocupante. La cafeína lidera este grupo de fármacos seguido de la nicotina y otras drogas de recreación. Se detectaron en total 29 referencias de presencia de neuroesimulantes en esta revisión.

Figura 3.- Distribución de fármacos en diferentes sistemas acuáticos en el ámbito mundial.

El mayor número de estudios reportan presencia de contaminantes emergentes como fármacos de diferentes clases en aguas superficiales, incluyendo lagos, ríos y manantiales. La mayor fuente de ingreso de fármacos en los sistemas acuáticos proviene de las aguas residuales que recogen aguas domésticas, efluentes hospitalarios y efluentes de fábricas no debidamente tratadas antes de ser liberadas a ríos y mares. Las aguas residuales representan el segundo medio acuático con mayor presencia de fármacos como contaminantes emergentes. Registros demuestran la presencia de fármacos en el agua potable, un total de 29 referencias fueron identificadas a lo largo de esta revisión. Un tema preocupante debido al contacto directo al que el ser humano está expuesto de diferentes contaminantes farmacéuticos y a concentraciones no conocidas. La presencia de contaminantes farmacéuticos en aguas subterráneas podría explicar la existencia de estos en aguas potables, debido a que estos pueden filtrarse del suelo hacia las tuberías de flujo. Los PFs fueron detectados incluso en aguas de cisterna a mayores concentraciones, lo que reforzaría esta teoría.

Riesgo ambiental de los PFs

La presencia de compuestos farmacéuticamente activos (CFA) en el medio acuático se conoce desde mediados del siglo XX. Sin embargo, en los últimos años, con el advenimiento de nuevas tecnologías analíticas y después de minuciosos estudios sobre los impactos ecológicos de los CFA, su presencia se ha convertido en una preocupación emergente. Los productos farmacéuticos están diseñados para mejorar la salud humana y animal, sin embargo, inclusive los productos farmacéuticos más beneficiosos en niveles traza y con una exposición prolongada puede tener efectos nocivos sobre la salud humana, la vida acuática y otros ecosistemas, debido a su pseudopersistencia y su actividad biológica¹⁵^,⁶⁶^,⁶⁷. Productos farmacéuticos como ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, diclofenaco, sulfametoxazol, trimetoprima, ciprofloxacina, triclosán, fluoxetina, estrona, 17b-estradiol y estriol presentaron concentraciones más altas que sus niveles de ecotoxicidad. Los compuestos identificados con niveles medidos de concentración ambiental (MEC) en África fueron hasta 7850 veces que los puntos finales de toxicidad⁶⁸. La contaminación del agua por PFs puede suceder de varias maneras, como por las descargas de aguas residuales domésticas a través del alcantarillado, aguas residuales tratadas, descargas de las industrias productoras de los PFs, escorrentías de lixiviados²^,⁵^,¹⁶. La presencia de PFs en el ambiente acuático preocupa por su persistencia, la bioacumulación, la toxicidad y la creación de resistencia a antibióticos de muchos microorganismos, entre otras consecuencias aún no estudiadas en el ambiente acuático².

Los PFs se consideran contaminantes pseudopersistentes y se han detectado más de 160 productos en bajas concentraciones del orden de ng/L y μg/L, en diferentes ambientes acuáticos hasta la fecha⁵. Una revisión realizada por⁶⁷, ha demostrado que muchos productos farmacéuticos, incluyendo analgésicos, antibióticos, diuréticos, hormonas y antihistamínicos, están presentes en diferentes tipos de agua que fluyen hacia el mar Mediterráneo, cuyos niveles de contaminación de los medicamentos alcanzan cientos de ng/L en aguas residuales, mientras que los niveles en las aguas superficiales naturales están en el rango de decenas de ng/L. Ciertos PFs pueden bioacumularse en peces y otras especies acuáticas. Se ha encontrado que algunos PFs producen impactos en la reproducción y cambios histopatológicos en el pez cebra¹⁰. En otro estudio realizado en la Laguna del Mar Menor (España), se detectaron hasta 17 productos farmacéuticos en salmonete gris dorado (Liza aurata) y goby negro (Gobius niger) a concentraciones similares o inferiores a las reportadas en los peces del río Suquía (Argentina). Asimismo, las concentraciones de carbamazepina en peces del río Suquía (hasta 33 ng/gd.w.) fueron similares a las reportadas en carpa común (Cyprinus carpio) del lago Taihu en China⁵¹^,⁴⁷.

Una toxicidad dramática causada por el ganado expuesto al diclofenaco fue reportada desde Pakistán por la infortunada disminución de la población de buitres que se alimentaban de ellos. Concentraciones en el rango de 0,051 a 0,643 μg /g se encontraron en los riñones de 25 buitres que se encontraron muertos debido a una insuficiencia renal completa⁶. También se ha notificado la presencia del antibiótico ciprofloxacino (hasta 795 μg/kg) en la planta acuática Echinodorus amazonicus en un microcosmos simulado⁶. En la red fluvial de Bangkok, los cocientes de peligro para el ácido acetilsalicílico, ciprofloxacino, diclofenaco y ácido mefenámico en la mayoría de los canales y el de ciprofloxacino en el río, fueron mayores o cercanos a 1, lo que sugiere riesgos ecológicos potenciales⁵⁹. La evaluación del riesgo debido a la distribución y aparición de compuestos farmacéuticos en el lago Dongting, China, mostró que los detectados con mayor frecuencia fueron cafeína, carbamazepina, diclofenaco, N,N-dietil-meta-toluamida (DEET), ibuprofeno, fluoxetina y ácido mefenámico. Sus concentraciones estaban en el rango de 2,0 y 80,8 ng/L⁶⁹. Se detectó la presencia de antibióticos y de sus metabolitos en cuatro tipos de hortalizas cultivadas comercialmente en el norte de España, como son hojas de lechuga (Lactuca sativa L.), frutos de tomate (Solanum lycopersicum L.), coliflores fluorescentes (Brassica oleracea L.) y semillas de habas (Vicia faba L.). Estos cultivos fueron regados con agua de un río que recibía descargas de aguas residuales. La ingesta prolongada de estos productos podría afectar negativamente a la salud⁷⁰.

Algunos estudios sobre el comportamiento ambiental y las tecnologías de monitoreo y control de PFs sugieren que deben implementarse estrategias para evaluar las toxicidades crónicas y agudas para poder establecer sus potenciales riesgos ecológicos y para la salud, considerando que la mayoría de fuentes de agua del mundo aún no han sido estudiadas ^{3,10,11,69,70}.

Es importante señalar, que a pesar de que los PFs han sido hallados frecuentemente en diversos medios y que están generando afectaciones en los ecosistemas acuáticos, aún no se cuenta con la regulación ambiental necesaria en el ámbito global. La Unión Europa, Los Estados Unidos y Canadá lideran la inclusión de regulaciones para la vigilancia y control de PFs. Los países latinoamericanos no han trabajado todavía sobre normativa para el control de los PFs en el agua⁷³^,⁷⁴.

Asimismo, por la gran importancia ambiental de la presencia de PFs en el agua, en los últimos años se ha investigado sobre diferentes tratamientos aplicables a aguas residuales que contienen PFs, cuyo método principal es la tecnología fisicoquímica que incluye técnicas como la flotación, adsorción de carbón activado, procesos avanzados de oxidación, membrana de separación, coagulación y sedimentación. En teoría, luego del tratamiento secundario, las aguas residuales farmacéuticas no deben ser tratadas por métodos biológicos debido a su poca biodegradabilidad, sin embargo, este método tiene ventajas como el bajo costo, su amigabilidad con el ambiente y su potencial aceptación social⁷⁵^,⁷⁶.

Perspectivas para investigaciones futuras

Es necesario realizar más estudios de productos farmacéuticos para determinar sus fuentes de contaminación, así como los riesgos asociados al ambiente, salud humana y vida acuática en los países en desarrollo, debido a que existen pocos datos para África, y América del Sur en comparación con Europa, Asia y América del Norte. Por lo que resulta imprescindible investigar sobre técnicas y tecnologías sostenibles de tratamiento para la eliminación eficiente de estos contaminantes emergentes y de esta forma disminuir el impacto a los ecosistemas acuáticos y a la salud humana. Es necesario trabajar con equipos de alta sensibilidad para determinar la presencia de productos farmacéuticos en los diferentes medios (aguas residuales, aguas superficiales, aguas subterráneas y agua potable) con la finalidad de lograr su identificación y caracterización de forma más exacta.

CONCLUSIONES

Se ha podido determinar que, en el ámbito mundial existe evidencia científica de la presencia de productos farmacéuticos en aguas residuales, aguas superficiales, aguas subterráneas y agua potable. Las principales fuentes de ingreso de productos farmacéuticos a los ecosistemas acuáticos constituyen las aguas residuales que recolectan aguas servidas, aguas residuales industriales, efluentes hospitalarios y efluentes veterinarios no tratados adecuadamente previo a su descarga a lagos, lagunas, manantiales, ríos y mares.

Los antinflamatorios no esteroides (AINES), representan el grupo farmacológico con mayor incidencia alrededor del mundo, seguido por los antibióticos, dentro de los más comunes se incluyen al ibuprofeno, ketofreno y Sulfametoxazol. Se reportan evidencias de un inminente riesgo ambiental por la presencia de compuestos farmacéuticos en ecosistemas acuáticos, debido a la bioacumulación, persistencia o toxicidad para la flora y fauna acuáticas. La importancia de la investigación científica radica en la propuesta de alternativas al generar conocimiento desde la investigación básica conformando grupos serios y comprometidos con el estudio de contaminantes emergentes como la presencia y consecuencia de los productos farmacéuticos en el agua.

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Recibido: 18 septiembre 2020

Aceptado: 20 agosto 2020

Checa Artos Miriam¹, Sosa del Castillo Daynet¹, Ruiz Barzola Omar^1,2, Barcos-Arias Milton^1*

¹Escuela Superior Politécnica del Litoral, ESPOL, Facultad de Ciencias de la Vida, FCV, Centro de Investigaciones Biotecnológicas del Ecuador, CIBE, Campus Gustavo Galindo Km 30.5 Vía Perimetral, ESPOL, Apartado Postal: 09-01-5863, Guayaquil, Ecuador.

²Departamento de Estadística, Universidad de Salamanca, USal, Salamanca-España.

^*Autor para correspondencia; [email protected].