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Vacuna anti-idiotípica
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Seguridad de la vacuna anti-idiotípica 1E10 en pacientes con tumores de diversas localizaciones
Security 1E10 anti-idiotypic vaccine in patients with tumors of different locations

Carmen Viada1, Martha Fors2, Elia Neninger3, Saily Alfonso4, Eduardo Santiesteban5, Ivis Mendoza 2, Pedro Guerra2,
Elena García2, Leslie Pérez1, Amparo Macías1, Maurenis Hernández1, Ana María Vázquez1

Resumen

El cáncer es una de las principales causas de muerte en Cuba y en el mundo. El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte, el cáncer de mama es la segunda causa de muerte y el cáncer colorrectal es la tercera causa de muerte. La vacuna anti-idiotípica 1E10 es un nuevo agente inmunoterapéutico, registrada para el cáncer de pulmón por el Centro de Inmunología Molecular (CIM). Se quiere evaluar la seguridad de esta vacuna en el tratamiento de diferentes localizaciones de cáncer. Para determinar la seguridad se evaluaron los eventos adversos ocurridos en seis ensayos clínicos (1 fase I en pulmón, 3 fases II en mama, colon y pulmón, 1 fase II-III y programa de uso expandido, ambos en pulmón). Se estudiaron 656 pacientes. Se midieron las variables demográficas, las características de la enfermedad y los eventos adversos. Los estudios fueron balanceados respecto a las características de base. Los eventos adversos más frecuentes fueron reacciones locales relacionadas con la vacuna anti-idiotípica 1E10, y reacciones sistémicas de intensidad ligera o moderada que no estuvieron relacionados con la administración de la vacuna en estudio. La vacuna anti-idiotípica 1E10 resulta segura por la baja frecuencia e intensidad de eventos adversos reportados.
 
Palabras clave: seguridad; vacuna anti-idiotípica; cáncer; mama; colon; pulmón de células pequeñas; pulmón de células no pequeñas.  
 

Abstract

Cancer is a leading cause of death in Cuba and the world. Lung cancer is the leading cause of death, breast cancer is the second leading cause of death and colorectal cancer is the third leading cause of death. The 1E10 anti-idiotype vaccine is a new immunotherapeutic agent, registered for lung cancer by the Center for Molecular Immunology (CIM). You want to evaluate the safety of this vaccine in the treatment of various cancer sites. To determine the safety adverse events occurred in six clinical trials (one stage I lung, 3 phase II in breast, colon and lung, 1 phase II-III and program expanded use, both in lung) were evaluated. 656 patients were studied. Demographic variables, the characteristics of the disease and adverse events were measured. The studies were balanced with respect to baseline characteristics. The most common adverse events were local reactions associated with 1E10 anti-idiotype vaccine and systemic reactions of mild or moderate intensity that were not related to the administration of the vaccine under study. The 1E10 anti-idiotype vaccine is safe for the low frequency and intensity of adverse events reported.
 
Keywords: security, anti-idiotypic, cancer, breast, colon, small cell lung, non-small cell lung vaccine.


Introduccción
 
En el año 2012 se detectaron alrededor de 14,1 millones de casos nuevos de cáncer. Ocurrieron 8,2 millones de muertes por cáncer.1
El cáncer de pulmón continúa siendo la principal causa de muerte por cáncer tanto en Cuba como en el mundo, donde se estimaron 1,8 millones de nuevos casos en el 2012 con 1,6 millones de muertes anuales. La enfermedad sigue siendo el cáncer más común en los hombres en todo el mundo (1,2 millones, el 16,7 % del total).  En las mujeres, las tasas de incidencia son generalmente más bajas y el patrón geográfico es un poco diferente, lo que refleja principalmente diferente exposición histórica al consumo de tabaco.1 En Cuba la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón se ha incrementado durante los últimos años de 33,2 en el 2000 a 45,5 por 100 000 habitantes en el 2012. En el caso del cáncer de mama también ha aumentado considerablemente, de 18,2 en el 2000 a 27,1 en el año 2012. 2 En el 2010 se reportó 2 039 casos nuevos de cáncer colorrectal con 18,1 por cada 100 000 habitantes. 3-4

El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en el mundo y el más frecuente entre las mujeres con un estimado de 1,67 millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados en 2012 (25 % de todos los cánceres). Las tasas de incidencia varían casi cuatro veces a través de las regiones del mundo, con tasas que oscilan desde 27 por 100 000 en el África central y Asia oriental y de 96 en Europa Occidental. Se ubica como la quinta causa de muerte por cáncer en general y si bien es la causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres en las regiones menos desarrolladas (14,3 % del total) ahora es la segunda causa de muerte por cáncer en las regiones más desarrolladas (15,4%) después del cáncer de pulmón.
 
Por su parte el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en los hombres (746 000 casos, el 100 % del total) y la segunda en mujeres (614 000 casos, el 9,2% del total) en todo el mundo. Casi el 55 % de los casos se producen en las regiones más desarrolladas. La mortalidad es relativamente baja (8,5 % del total) con más muertes (52 %) en las regiones menos desarrolladas del mundo, lo que refleja una peor supervivencia en estas regiones. 5-7
 
La vacuna anti-idiotípica 1E10 (Vaxira®, CIMAB S.A. La Habana) es un nuevo agente inmunoterapéutico, registrado en Cuba y en Argentina, desarrollado por el Centro de Inmunología Molecular (CIM), que se dedica  a la investigación y producción de nuevos productos destinados al tratamiento de diversas enfermedades del sistema inmune entre ellas el cáncer. El principio activo es el anticuerpo monoclonal anti-idiotípico racotumomab adsorbido en gel de hidróxido de aluminio (HA) como adyuvante.
 
El HA mejora la producción de anticuerpos pero no es ni inmunogénico  ni un hapteno. Se comporta como “depot” en el sitio de inyección, desde el cual el antígeno se libera lentamente e induce la formación de granulomas que atraen células inmunocompetentes, tales como las células plasmáticas productoras de anticuerpos.  El HA puede estimular directamente a los monocitos para producir citoquinas proinflamatorias que puedan activar las células T y posiblemente estimular respuestas de las células B.8, 9
 
Este producto demostró beneficios interesantes en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (ensayo clínico terminado que permitió registro sanitario por la Agencia Reguladora Cubana). Fue investigado también en cáncer de mama, colon y pulmón de células pequeñas (tabla 1), y es además estudiado en algunos tumores pediátricos como neuroblastomas, retinoblastomas, sarcomas de Ewing  y tumor de Wilms.10-14
 
Racotumomab es un anticuerpo monoclonal anti-idiotípico que al ser administrado por vía intradérmica induce en los pacientes una potente respuesta inmune específica contra los gangliósidos glicolilados presentes en las células tumorales.9
 
Debido a sus favorables resultados, racotumomab fue considerado por la Revista MAbs como uno de los anticuerpos que debían ser observados durante el 2013.15 Este producto se ha utilizado en diferentes localizaciones y en diversos tipos de población como son adultos hombres y mujeres y en estadios diferentes ya sea con enfermedad limitada o extendida.
 
La seguridad de un medicamento constituye un asunto de vital importancia, por lo que el reporte de eventos adversos en los ensayos clínicos se considera un eslabón primordial y deben ser recolectados sistemáticamente. El conocimiento sobre la probabilidad que tiene un determinado medicamento de producir eventos adversos (EA) concierne a promotores, médicos y pacientes para conocer los riesgos particulares que puede ofrecer una determinada terapia. El objetivo fue evaluar el perfil de seguridad de la vacuna anti-idiotípica 1E10 en el tratamiento del cáncer en diferentes localizaciones.

Métodos

Para determinar  la seguridad de este producto se evaluaron los eventos adversos ocurridos en seis ensayos clínicos  promovidos por el CIM y ejecutados en diferentes sitios clínicos cubanos. Estos cubrieron diferentes localizaciones tumorales y fueron diseñados para estimar la eficacia y el perfil de seguridad de la vacuna anti-idiotípica 1E10.  A partir de las bases de datos existentes para cada ensayo clínico incluido en la presente investigación, se estudiaron las variables demográficas: edad (años cumplidos) y sexo (masculino y femenino), las referentes a la enfermedad: estadio (I-II, III y IV), estado general (0, 1 y 2), tipo histológico de tumor (carcinoma epidermoide,  adenocarcinoma, carcinoma células grandes y otros), tratamientos previos  (quimioterapia o radioterapia),  etapa de la enfermedad (limitada o extendida), localización de las metástasis (visceral y no visceral) y evaluación de la respuesta objetiva (Respuesta Completa, Respuesta Parcial, Enfermedad Estable y Progresión) según RECIST versión 1.2. 16-18 Referente a la seguridad: la frecuencia de eventos adversos.
 
Todos los ensayos fueron aprobados por los Comités de Ética de los sitios participantes y por la Autoridad Nacional Reguladora. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito previa información sobre las características de ensayo. Se estudiaron un total de 656 pacientes incluidos en dichos estudios. Todos los sujetos reclutados recibieron al menos dos dosis del medicamento si fueron aleatorizados al grupo en estudio mientras que el resto recibió un placebo o una combinación de Vaxira® y nimotuzumab (anticuerpo monoclonal anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico).
 
En la tabla 1 se muestran los datos de seis ensayos clínicos en los que se ha probado la seguridad y eficacia del producto en distintas localizaciones de cáncer.  En ella aparece un breve resumen del diseño, esquema de vacunación, tamaño de muestra y algunas referencias bibliográficas donde se muestran los  principales resultados.

De estos estudios, uno se realizó en pulmón de células no pequeñas9-21 (estudio de Fase I), tres fueron diseñados como estudios de Fase II (colon, mama9, 22-29 y en pulmón de células pequeñas.30 Se ejecutó además, un Fase II-III en pulmón  de células no pequeñas31-33 y uno de uso expandido (PUCE) en pulmón de células no pequeñas.34-35
 
La clasificación de los eventos adversos se realizó utilizando los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos. Esta es la escala de toxicidad más empleada en los ensayos clínicos de Oncología.36
Resultados

En  uno de los ensayos (Fase II, pacientes con cáncer de mama de alto riesgo) los sujetos recibieron entre  0,5; 1 y 2 mg del principio activo debido a que se diseñó un estudio de escalado de dosis para seleccionar aquella de mejor desempeño, mientras que en el resto  de los estudios, los pacientes recibieron 2 mg de dicho producto, pues esta dosis fue la que mejor resultados obtuvo en el estudio mencionado anteriormente.
 
En la tabla 2 aparecen los datos demográficos y características de la enfermedad de los pacientes incluidos en cada estudio. El promedio de edad osciló entre 56 y 63 años de edad y existió un predominio del sexo masculino en tres de las localizaciones estudiadas (colon, pulmón de células pequeñas y no pequeñas). La cuarta localización corresponde al estudio de  mama el cual se diseñó solo para incluir pacientes del sexo  femenino.
 


En relación al estadio de la enfermedad se puede constatar un predominio de pacientes con enfermedad III y IV, excepto en el caso del estudio en mama que predominó los estadios I y II. De acuerdo a esta tabla, el estado general del paciente oscilo entre 0 y 1, lo que significa que estos pacientes presentaban un buen estado general.
 
Según el tipo histológico del tumor, el adenocarcinoma fue el de mayor frecuencia, seguido por el carcinoma epidermoide. La mayoría de los pacientes recibieron quimioterapia y radioterapia previas al tratamiento con la vacuna, según el estado de su enfermedad  como es práctica habitual en estos casos. La mayoría de los pacientes se encontraban con Respuesta Parcial o con Enfermedad Estable.
 
En la tabla 3 aparecen los eventos adversos más frecuentemente observados en los pacientes incluidos. En el ensayo de mama se presentó ardor en el sitio de la inyección en 25 pacientes, en el estudio de colon se presentó dolor en el sitio de la inyección en 13 pacientes, en el de SCLC en 14 pacientes apareció como evento adverso más frecuente el eritema mientras que en el de NSCLC apareció en 53 pacientes la induración y en el PUCE en 20 pacientes se encontró ardor en el sitio de la inyección. Se puede observar que los eventos adversos más comunes son aquellos relacionados con la administración de la vacuna en el sitio de la inyección.
 
La información acerca de la intensidad o gravedad de los eventos adversos más frecuentes se puede encontrar en las publicaciones individuales de cada ensayo clínico. No se reportó en ninguno de los estudios eventos adversos graves relacionados con la utilización de la vacuna.
 
Las reacciones locales consistieron en dolor e induración en el sitio de aplicación de la vacuna, duraron entre uno y tres días, tras la cual se recuperaron completamente. Las reacciones sistémicas consistieron en fiebre (de aproximadamente dos horas de duración en la mayoría de los pacientes, mialgias, artralgias, prurito, cefalea y fatiga, y generalmente se resolvieron en menos de 48 horas.
 
No hubo diferencias en cuanto a tolerabilidad entre las dosis evaluadas. La mayoría de los eventos adversos fueron grado 1 y 2, ver tabla 4. No hubo evidencias de mayor severidad o frecuencia de eventos en sucesivas inyecciones. Se registraron dos episodios de eventos adversos de grado 3 atribuibles a la vacuna (0,5 %). Hasta el momento no se han reportado granulomas, nódulos ni descamación en el sitio de la inyección. Los eventos adversos no conllevaron a la interrupción de las administraciones ni tuvieron repercusión grave sobre la salud de los pacientes y según los síntomas fueron controlados satisfactoriamente con los fármacos indicados.

Discusión
 
Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia y relacionados con el preparado vacunal se refieren, fundamentalmente, a los observados en el área o sitio de la administración que habitualmente se producen posteriores a las administraciones inmunoterapéuticas, ver tabla 5. 22, 40

El dolor es el evento adverso más frecuentemente reportado de conjunto con ardor en el sitio de inyección, eritema local, disnea, astenia, induración, cefalea, dolor óseo, mialgia, artralgia, anorexia, vómitos, náuseas, fiebre, tos, prurito, dolor abdominal e hipertensión arterial. Lo que concuerda con los resultados de este estudio. 21
 
El ardor en el sitio de inyección está relacionado con la forma de administración propia del medicamento y con las características del adyuvante utilizado. El mismo es un ardor ligero, por lo que es tolerable y no limita que el paciente pueda continuar con el esquema de tratamiento.
 
En un estudio fase I realizado en Argentina en pacientes con cáncer de mama, una paciente tratada con 1 mg desarrolló una mácula dolorosa con una vesícula seguida de ulceración, luego de recibir la quinta dosis. Una biopsia de piel reveló vasculitis y la paciente fue retirada de la terapia. Otra paciente sufrió un síncope 10 días después de recibir la novena dosis de 2 mg. Este evento se consideró de improbable relación con la vacuna, pero la paciente interrumpió el tratamiento. Estos eventos no se presentaron en nuestra población estudiada. 32 La presencia de pápulas en el sitio de inoculación se observó en estudios preclínicos con ratas Cenp: SPRD de ambos sexos, procedentes de la División de Roedores Gonotobióticos del Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio (CENPALAB), tratadas con 0,1 mL de vacuna anti-idiotípica o 0,1 mL de gel de alúmina (grupo vehículo). Lo cual nos indica que posiblemente este evento esté relacionado con el gel de alúmina que también está presente como adyuvante de la vacuna. 38-40
 
En el estudio preclínico de tolerancia local realizado con ratas albinas de la línea Wistar, provenientes del CENPALAB, de acuerdo con los estándares planteados por la Comunidad Europea, tratadas con 0,1 mL de la vacuna o 0,1 mL de gel de alúmina, en el sitio de administración se detectó la presencia de granulomas. Desde el punto de vista macroscópico no se observaron reacciones edematosas, eritematosas o de formación de escaras en el sitio de administración o regiones circundantes. 41-45
 
De manera general la vacuna anti- idiotípica fue bien tolerada, tal y como lo describen otros estudios. Los eventos adversos relacionados con el producto en investigación se resumen, fundamentalmente, a los observados en el sitio de aplicación y a los llamados síntomas generales que habitualmente se producen con este tipo de terapia.
 
En la presente investigación, donde se han tenido en cuenta diversos ensayos clínicos en diferentes localizaciones,  podemos confirmar que los eventos adversos más frecuentes relacionados con el uso de la vacuna racotumomab son locales, cuya intensidad es leve y moderada. No se detectaron eventos adversos graves relacionados con la utilización del preparado vacunal, y con esto nos permite afirmar que el tratamiento con la misma es seguro.
 
Varias vacunas de nueva generación han demostrado excelente perfil de seguridad e inmunogenicidad, y la vacuna cubana que se evaluó en estos estudios no es una excepción.
 
Al analizar en su conjunto todos los estudios anteriormente citados se concluye que Vaxira fue bien tolerada. Los eventos adversos fueron reacciones locales y sistémicas relacionadas con la administración de la vacuna.
 
Se puede concluir que la vacuna bajo investigación resultó ser segura en los 656 pacientes evaluados. La mayoría de los eventos adversos relacionados con la vacuna fueron ligeros y moderados, lo que sustenta esta afirmación.
 
 

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  14. Diaz Y, Gonzalez A, Lopez A, Perez R, Vazquez AM,      Montero E. 2009. Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based      cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic      lung carcinoma. Cancer Immunol Immunother, 58(7): 1117-1128.
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  15. Vazquez AM, Gabri MR, Hernandez AM, Alonso DF,      Beausoleil I, Gomez DE, et al. 2000. Antitumor properties of an      anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to n-glycolyl-containing      gangliosides. Oncol Rep, 7(4): 751-756.
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  16. Alfonso M,      Diaz A, Hernandez AM, Perez A, Rodriguez E, Bitton R, et al. 2002. An      anti-idiotype vaccine elicits a specifc response to n-glycolyl sialic acid      residues of glycoconjugates in      melanoma patients. J Immunol, 168(5): 2523-2529.

Recibido: noviembre de 2014.
Aprobado: ferbrero de 2015.

 
1 Centro de Inmunología Molecular, La Habana, Cuba.
2 Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, La Habana, Cuba.
3 Hospital Hermanos Ameijeiras, La Habana, Cuba.
4 Hospital Celestino Hernández Robau, Villa Clara, Cuba.
5 Hospital José Ramón López Tabranes, Matanzas, Cuba.

Autor de correspondencia : Carmen Viada. Centro de Inmunología Molecular. 216 y 15, Atabey, Playa, La Habana, Cuba PO Box 16040
CP 11600, Telef. (537) 271-7933 Ext. 3145, Fax: (537) 272-0644. Correo electrónico: [email protected]
Como citar: Viada, C., Fors, M., Neninger, E., Alfonso, S., Santiesteban, E., Mendoza, I., … Vázquez, A. M. (2016). Seguridad de la vacuna anti-idiotípica 1E10 en pacientes con tumores de diversas localizaciones. Bionatura, 1(1), 13–19. doi:10.21931/rb/2016.01.01.4
 
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